阿替利珠单抗治疗肝癌的Ⅱ期研究纳入意向治疗人群

融媒体记者：秦淼

近日，《新英格兰医学杂志》发表了一项研究（上），结果显示，在未接受过全身治疗的不可切除的肝细胞癌（简称：肝癌）患者中，阿特珠单抗联合贝伐克齐珠单抗可使患者达到比索拉非尼更好的总体和无进展生存结果。（N Engl J Med. 5 月 15 日）

意向治疗人群包括阿特珠单抗-贝伐单抗组的 336 名患者和索拉非尼组的 165 名患者。结果显示，与索拉非尼组相比，-组（联合组）的死亡风险比为0.58（P<0.001）。12个月两组总生存率分别为67.2%，中位无进展生存期分别为6.8个月和4.3个月（P< 0.001）。

出血风险高的患者慎用

与该研究同时发表的一篇综述指出，尽管阿特珠单抗-贝伐单抗是扩大肝细胞癌治疗策略的新补充，但研究人员关于出血风险大小及其对更广泛患者人群影响的试验数据是仍然值得进一步研究。此外，应进行亚组分析，以确定其他免疫检查点抑制剂试验中的候选生物标志物，并评估患者结局是由于两种 mAb 的协同作用还是相加效应，因为这个问题可能决定是使用组合策略还是序贯策略。

早期研究表明，在贝伐单抗治疗肝癌的 II 期研究中，7% 至 19% 的患者出现≥3 级出血并发症，这些早期研究包括不同比例的肝功能 - Pugh B 级患者。门脉高压的高危人群。然而，在这项研究中，要求患者肝功能为 - 级（肝病代偿良好），在入组前 6 个月内接受过内镜检查，静脉曲张治疗不完全或有出血风险。排除，但已发表的论文中未报告因内镜检查结果或出血风险而被认为不适合筛查的患者比例。与 17. 相比，联合组中有 25.2% 的患者因贝伐单抗而出血 索拉非尼组 3% 的患者；在联合组中，记录了 6 起致命的出血事件或溃疡穿孔，而索拉非尼组只有 1 起。

总之，这些发现为未来在临床试验之外的更广泛人群中使用联合治疗提供了重要的考虑因素：例如，所有有静脉曲张风险的患者在开始用药前都需要接受适当的内镜评估和治疗；级人群中的安全性尚未确定；出血风险高的患者应考虑其他疗法。

联合叠加效应或协同作用仍有待商榷

在其他肿瘤（肾细胞癌）的治疗中，PD-L1 表达在预测疗效方面显示出价值。在肝癌中，尚未发现明确的反应生物标志物。尽管一些肝癌研究表明肿瘤患者或 PD-L1 表达评分阳性的患者缓解率较高，但由于研究方法的异质性和试验设计的非随机性，这些结果为评分引入了混杂因素。

在该研究中，36% 的患者有 PD-L1 表达评分，而联合组中有 64% 的患者 PD-L1 表达阳性。本研究的积极结果为进一步研究 PD-L1 是否适合作为预测或预后生物标志物提供了难得的机会，但在撰写本文时仅报告了 161 例死亡，因此可能需要更长的随访时间才能回答这个问题.

在获得更大样本量和更长随访时间的数据之前，确定最有可能对免疫检查点抑制剂单药治疗产生反应的生物标志物可能更可行，从而排除了对联合治疗患者的需求。

阿特珠单抗和贝伐单抗均在肝细胞癌中具有单药活性，Ib期临床研究中阿特珠单抗的反应率为17%，齐珠单抗的反应率为13%～14%。因此，联合疗法的活性是否反映了抗血管生成免疫调节肿瘤微环境的累加效应或协同效应仍然存在疑问。

在这项研究中，根据实体瘤疗效评价标准1.第1版，客观缓解率为27.3%，是肝细胞癌III期临床试验中报告的最高客观缓解率。日期缓解率。然而，除了在单个时间点有反应的患者百分比之外，免疫检查点抑制剂治疗益处的决定性特征是免疫抗肿瘤反应的深度和持久性。在联合治疗组中，5.5% 的患者出现完全缓解，但研究人员无法估计联合治疗的中位缓解持续时间。随着更长的随访时间，

在选择一线治疗方案时，任何这些联合治疗 III 期试验的阳性结果都需要进行试验间比较；并且必须基于反应的深度和持久性，然后才能假定反应的生物标志物具有协同作用，并根据安全性确定治疗方案。

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