不同类型乳腺癌的治疗ER阳性/HER2阴性进展期

治疗不同类型的乳腺癌

1. ER 阳性/HER2 阴性晚期乳腺癌

目前，激素受体阳性乳腺癌被认为是一种生存期长、预后良好的慢性疾病。这些患者中的大多数对内分泌治疗敏感并从治疗中受益。因此，内分泌治疗被推荐为首选。但对于内脏危象、症状严重、对内分泌治疗有明显抵抗力的患者，若在内分泌治疗阶段病情进展，化疗可能是快速缓解或缓解临床症状、控制肿瘤发展、提高治疗质量的首选。生活。海军军医大学第三附属医院肿瘤科袁振刚

也有专家认为，即使是激素受体阳性的患者，也可以首选化疗，其次是内分泌治疗，以维持治疗效果，患者也可能受益。因此，辩证地考虑患者的治疗益处，减少不良反应是临床治疗选择的基本原则。

(1）常用的内分泌治疗药物

选择性雌激素受体调节剂：他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群；芳香酶抑制剂：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑；逆转内分泌抵抗或联合内分泌治疗靶向药物：依维莫司、CDK4/6。

(2）首选化疗或内分泌治疗

优先内分泌治疗的条件：无病生存> 2年，无内脏危象，无症状或症状轻微。优先化疗条件：无病生存不足1年，内脏危象，症状严重。在上述两种情况之间，选择个体化治疗。一般建议患者减少化疗，或减少化疗周期。

(3）选择内分泌治疗的一般条件

如果没有证据表明内分泌耐药或需要快速降低肿瘤负荷，内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的首选治疗方法，即使患者有内脏转移。根据对治疗的反应和患者的情况，可以进行 2 到 3 行内分泌治疗。在为晚期乳腺癌患者选择内分泌治疗药物时，医生必须考虑辅助内分泌治疗所用内分泌药物的治疗时间和耐药性。

(4）化疗联合内分泌治疗

此类治疗未报告患者的生存获益，因此专家组不推荐内分泌治疗和化疗相结合。

(5）内分泌治疗药物的应用

对于绝经后患者，一线内分泌治疗可选择芳香化酶抑制剂（α、AI）、氟维司群、他莫昔芬或托瑞米芬。芳香化酶抑制剂通常是首选，有芳香化酶抑制剂治疗的禁忌症，接受芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗，无病生存期短，或因经济原因不能接受芳香化酶抑制剂治疗。对于患者，可以考虑他莫昔芬或托瑞米芬。

氟维司群是一种雌激素受体拮抗剂，有两种剂量，每 4 周 250 毫克和每 4 周 500 毫克。大剂量氟维司群显着延长患者的 mPFS（23.4 个月：13.1 个月）并且耐受性良好。因此，大剂量氟维司群（每 4 周 500 毫克）目前也被推荐用于绝经后患者的一线内分泌治疗。

（6）他莫昔芬常用于绝经前患者

如果患者在辅助期已经用他莫昔芬治疗，也可以考虑完全卵巢功能抑制（包括药物性卵巢功能抑制），去势后加用芳香酶抑制剂。这里需要强调的是：对于45岁以下和绝经前的患者，在药物性卵巢功能抑制中加用芳香化酶抑制剂时应谨慎，并应测定激素水平（雌二醇和促卵泡激素）；功能无法完全抑制，治疗效果不佳。

（7）在芳香化酶抑制剂治疗中出现进展的绝经后患者

对于经芳香化酶抑制剂治疗后出现进展的乳腺癌患者，可根据患者的实际情况考虑以下治疗。

A 非甾体芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）失效后，依维莫司联合依西美坦是一种有效的治疗方法；对于内分泌治疗失败的患者，依维莫司也可与他莫昔芬、来曲唑、氟维司群联用。2012 年 7 月 20 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 根据 -2 研究结果批准依维莫司和依西美坦联合治疗非甾体芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后激素受体阳性、HER2 阴性患者。晚期乳腺癌患者。依维莫司治疗应权衡其疗效和不良反应。接受依维莫司治疗的患者主要不良反应为口腔溃疡和肺间质纤维化；服药期间应预防口腔溃疡，包括口服盐水漱口，及时治疗口腔溃疡。总之，治疗应根据具体情况个体化。

B 大剂量氟维司群（每 4 周 500 毫克）。

C 可以换成另一类芳香酶抑制剂。如果非甾体芳香酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败，可以考虑改用甾体芳香酶抑制剂依西美坦，反之亦然。

D 使用他莫昔芬或托瑞米芬。

E 孕激素也可作为治疗选择。

(8）维持治疗

晚期乳腺癌患者化疗后内分泌维持治疗广泛应用于临床，是一种合理的选择。

（9）激素受体阳性和HER2阳性的患者

此类患者可以接受内分泌治疗联合抗HER2治疗（如曲妥珠单抗、拉帕替尼等）。

2. HER2阳性晚期乳腺癌

靶向治疗药物具有高效、低毒、患者耐受性好等特点，可选择性杀伤肿瘤细胞，对正常组织影响不大。最早用于临床的抗HER2靶向治疗药物是曲妥珠单抗。一项一线治疗转移性乳腺癌的III期临床研究显示，化疗联合曲妥珠单抗和单纯化疗的患者TTP分别为7.4个月和4.6个月（P < 0.001），响应时间分别为9.1个月和6.1个月（P<0.001），OS为2 5.1 个月和 20.3 个月（P

另一篇文献报道，曲妥珠单抗治疗患者的 mOS 改善至 3.5 年（3.0 至 4.4 年）。曲妥珠单抗治疗早期乳腺癌将 10 年无病生存率从 62.2% 提高到 73.7%；转移性乳腺癌的治疗改善了患者的 OS，一些患者可以活得更长。

曲妥珠单抗于 2002 年在中国上市，随后是拉帕替尼，一种靶向 HER1 和 HER2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂。其他抗 HER2 治疗药物包括帕妥珠单抗、T-DM1。使用这些药物的一般原则是，除非有禁忌症，否则患者应尽早接受抗 HER2 治疗。

（1）ER 阳性/HER2 阳性乳腺癌

可选择内分泌治疗联合抗HER2治疗，曲妥珠单抗或拉帕替尼联合内分泌治疗均能显示出无进展生存期获益，尤其是延长无化疗时间。

(2）抗HER2治疗失败后抗HER2药物的选择

由于持续抑制 HER2 通路是有益的，在抗 HER2 治疗联合化疗或内分泌治疗失败后，患者通常会继续接受抗 HER2 治疗，至于是继续相同的抗 HER2 治疗还是选择另一种抗HER2疗法。HER2的治疗取决于先前治疗的有效时间。

(3）晚期乳腺癌抗HER2治疗时间

这种维持的持续时间，特别是对于缓解期的疾病，仍不清楚。

(4）曲妥珠单抗

由于帕妥珠单抗尚未在中国上市，目前的一线治疗方案仍为化疗联合曲妥珠单抗。在辅助和新辅助治疗阶段接受曲妥珠单抗治疗，复发转移后不影响曲妥珠单抗的使用。

对于曲妥珠单抗治疗有进展的患者，医生通常会根据治疗周期数考虑继续曲妥珠单抗治疗，只改变联合治疗，如化疗或内分泌治疗；T-DM 也是一种选择。1、拉帕替尼加卡培他滨或曲妥珠单抗加拉帕替尼。除临床试验外，由于心脏毒性增加，曲妥珠单抗通常不与蒽环类药物联用。

(5）拉帕替尼

该药物通常用于曲妥珠单抗治疗失败的患者，尤其是在曲妥珠单抗治疗期间发生脑转移的患者。通常的方案是曲妥珠单抗联合拉帕替尼。一项国际多中心 III 期临床试验评估了拉帕替尼联合卡培他滨的疗效，纳入了曲妥珠单抗治疗失败且之前接受过含蒽环类或紫杉烷类药物的患者。患者随机分为拉帕替尼/卡培他滨联合治疗组和卡培他滨单药治疗组；结果显示，联合治疗组患者的mTTP为27.1周，单药治疗组为27.1周。18.6 周 (P

(6）帕妥珠单抗

对于HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗，可选择化疗/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合治疗。研究结果显示，在一线治疗中，曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/多西他赛联合组患者的mPFS明显优于曲妥珠单抗/多西他赛组（18.5个月：1< @2.4个月，P<0.001），1年生存率分别为23.6%和17.2%；证实化疗/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合方案较化疗/曲妥珠单抗方案有显着的生存获益，特别是对于之前未使用过曲妥珠单抗的患者，研究结果表明帕妥珠单抗不能单独发挥作用，需要与曲妥珠单抗联合使用。

(7）T-DM1

该药物对一线曲妥珠单抗治疗失败的转移性乳腺癌具有生存益处。该研究比较了T-DM1和拉帕替尼/卡培他滨方案在二线治疗中的疗效，证实T-DM1是一线曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌的首选。美国FDA于2013年2月正式批准T-DM1作为治疗HER2阳性晚期乳腺癌的药物。

综上所述，化疗/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合治疗是HER2阳性乳腺癌患者的最佳一线治疗方案。鉴于帕妥珠单抗尚未在中国上市且价格昂贵，目前推荐的一线治疗方案仍为化疗联合曲妥珠单抗；对于激素受体阳性无化疗指征的患者，也可考虑曲妥珠单抗或拉帕替尼联合内分泌治疗。对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌，T-DM1是最好的治疗选择，但T-DM1在中国也没有。因此，可以选择拉帕替尼联合卡培他滨，或者继续使用曲妥珠单抗，仅替代化疗或内分泌治疗，或者考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶向治疗。

3. 三阴性乳腺癌

（1）三阴性乳腺癌特异性

三阴性乳腺癌的复发率很高。一项研究总结了 787 例三阴性乳腺癌患者的数据，中位复发时间为 30.2 个月（4-110 个月），36. 患者在 2 年内复发 3% , 27.8% 的患者在 2 至 3 年内复发。在辅助治疗阶段接受蒽环类和紫杉类药物的三阴性乳腺癌患者如果不能参加临床试验，可以考虑接受铂类治疗。国外指南还建议，之前未接受过蒽环类和紫杉类药物治疗的三阴性局部晚期乳腺癌患者，可以作为蒽环类和紫杉类药物化疗的首选。

(2）/2 突变和含铂化疗

/2突变乳腺癌患者仅占所有乳腺癌患者的3%~5%，因此难以对BRCA突变转移性乳腺癌进行大规模临床试验。目前，在新辅助治疗领域，一些研究探讨了铂类药物对BRCA突变乳腺癌的作用。结果表明，铂类药物可显着提高 BRCA 突变乳腺癌患者的病理完全缓解率。

一项研究在突变患者中使用顺铂进行新辅助治疗的 pCR 率为 61%。43例BRCA突变患者中，卡铂治疗组客观缓解率明显高于多西他赛组（68.0%：33.3%，P=0.03）. 本研究提示卡铂在非选择性三阴性乳腺癌中的疗效不明显优于多西他赛，但卡铂在/2突变患者中可能具有优势。

化疗

1. 化疗适应症

化疗适应症为：激素受体阴性患者、有症状的内脏转移患者、激素受体阳性对内分泌治疗耐药的患者。

2. 化疗的选择

联合化疗和单药序贯化疗都是合理的选择。根据现有资料，专家组建议首选单药序贯化疗；对于病情进展快、内脏危象患者，或需要快速缓解症状和控制病情的患者，可选择联合化疗。国内专家认为，临床工作中可选择化疗药物联合应用和序贯应用。多项研究表明，患者对单药序贯治疗的耐受性较好，OS相似。

3. 化疗药物选择的一般原则

如果没有禁忌症，既往未接受过蒽环类或紫杉类辅助治疗的患者通常选择蒽环类或紫杉类为主的化疗方案。其他选择包括长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体多柔比星和白蛋白结合型紫杉醇、顺铂和卡铂等。

4. 化疗期间需要特别注意的问题

对于对蒽环类药物耐药或有蒽环类药物剂量累积毒性（如心脏毒性）但未接受紫杉类药物治疗的患者，后续化疗通常以紫杉类药物为主。紫杉烷单药治疗方案。

对于HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者，专家组建议蒽环类药物与抗HER2药物序贯使用，不宜同时联合使用。对于曾在辅助治疗中使用过紫杉烷类药物的患者，尤其是无病生存期至少1年的患者，可在一线治疗中再次使用紫杉类药物。

5.化疗后维持治疗有效

专家组建议个体化治疗应基于对每位患者具体情况的评估，包括评估每种方案的持续时间（周期数）和评估患者接受多线化疗的能力。Meta分析显示，长期一线治疗可轻度延长OS，显着延长PFS；因此，这种治疗可以持续到疾病进展或出现不能耐受的不良反应（应考虑不能耐受的不良反应）。由患者和医生共同决定）。

目前，大量临床试验证明卡培他滨适用于维持治疗，同时具有口服给药、应用方便等特点。此外，内分泌维持治疗对于激素受体阳性患者也是不错的选择。

6. 靶向治疗药物与化疗相结合

在晚期乳腺癌的治疗中，抗HER2靶向治疗可以联合化疗，贝伐单抗也可以联合化疗，但应慎用，注意选择合适的患者。

7. 单药序贯化疗

这是一项随机对照临床研究，评估单药序贯化疗与联合化疗在转移性乳腺癌一线治疗中的疗效。739例患者随机分为多柔比星/紫杉醇联合治疗组、多柔比星联合治疗组、多柔比星联合治疗组。三组依次为治疗进展后的紫杉醇治疗组和紫杉醇治疗进展后的阿霉素治疗组。结果显示，联合治疗组的客观缓解率和中位治疗失败时间均显着优于单药序贯治疗组（两序贯治疗组间差异无统计学意义）。差异无统计学意义，但联合治疗组不良反应发生率明显较高。

此外，2013 年的一项荟萃​​分析显示，单药序贯化疗在提高无进展生存期方面具有优势；尽管联合化疗组的客观缓解率明显更高（RR = 1.16, 95% CI 1.06～1.28; P = 0.001），但未显着提高无进展生存期，显着增加粒细胞缺乏症的风险（RR = 1.32, 95% CI 1.06～1.65; P = < @0.01）。

其他靶向治疗

1. 贝伐单抗

贝伐单抗联合化疗一线或二线治疗转移性乳腺癌仅能提高无进展生存期，但不能改善总生存期，目前尚无贝伐单抗疗效的预测因子。

FDA首先批准贝伐单抗用于治疗乳腺癌，然后撤回。目前欧洲药品管理局人用药品委员会批准的适应症包括：（1）贝伐单抗联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌；(2)对于不适合紫杉烷类和蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌，考虑贝伐单抗联合卡培他滨一线治疗。因此，贝伐单抗只能作为一线或二线治疗的一种选择，不推荐将其用于二线以上的治疗。

2. 依维莫司

依维莫司是雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂的哺乳动物靶点。基础研究表明，依维莫司可以逆转内分泌治疗抵抗。基于-2研究的结果，2012年7月20日，美国FDA批准依维莫司联合依西美坦用于治疗非甾体芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后激素受体阳性、HER2阴性的晚期患者。乳腺癌患者。-2 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，涉及 724 名具有上述适应症的绝经后妇女。

结果显示，中位随访18个月，依维莫司+依西美坦组患者的中位无进展生存时间明显长于安慰剂+依西美坦组（7.8个月：< @7.8 个月：7.8 个月：3.2 个月；HR = 0.45, 95% CI 0.38～0.54；P

然而，依维莫司的组合增强了疗效，也增加了口腔炎、贫血和呼吸困难等不良事件的发生率。最常见的 3-4 级不良事件为口腔炎（8%：1%）、贫血（6%：<1%）、呼吸困难（4%：1%）、高血糖（4%：<1%）、疲劳（ 4%：1%）和肺炎（3%：0）因此，医生在为患者选择依维莫司联合芳香化酶抑制剂治疗时应权衡疗效和不良反应，根据具体情况给予个体化治疗。

3. CDK4/6 ( )

2015年3月2日，美国FDA批准来曲唑联合治疗ER阳性/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌。将单药初治 ER 阳性/HER2 阴性绝经后晚期乳腺癌的无进展生存期从 10.2 个月延长至 20.2 个月。

4.

2014年12月获美国FDA批准用于治疗/2突变卵巢癌患者。虽然尚未被批准用于乳腺癌治疗，但临床研究表明，它对 /2 突变乳腺癌也有效。

不能手术的局部晚期乳腺癌

1. 诊治原则

对于不能手术的局部晚期乳腺癌患者，应先行穿刺活检明确病理诊断，免疫组化检测ER、PR、HER2、Ki-67等生物学标志物。综合分期检查。由于此类患者易发生远处转移，专家组推荐胸部 CT 和腹部 CT 优于胸部 X 线平片和腹部超声检查，也可考虑 PET CT。局部晚期乳腺癌的治疗应强调多学科综合治疗，包括全身治疗、手术治疗和放疗，以达到局部控制和长期生存的目的。

2. 新辅助治疗后的手术

经过全身治疗和/或放疗等有效的新辅助治疗后，部分患者可能有机会进行手术。大部分患者可进行全乳切除联合腋窝淋巴结清扫术，少数疗效较好的患者可考虑行保乳手术。此外，即使对全身治疗反应良好的患者，也推荐乳房切除术联合腋窝淋巴结清扫术。

3.局部晚期炎性乳腺癌的治疗

专家组建议，局部晚期炎症性乳腺癌的治疗可与局部晚期非炎症性乳腺癌相似，首选全身治疗；此类患者不建议术后立即接受局部重建手术。即使获得病理完全缓解，也有必要给予局部放射治疗（胸壁和淋巴结引流区）。

特定转移部位的治疗

1. 肝转移

迫切需要前瞻性、随机、对照临床试验来评估乳腺癌肝转移局部治疗的价值。因为没有来自随机对照临床试验的数据表明肝转移灶的局部治疗可以延长患者的生存期，所以医生必须在局部治疗前告知患者这一事实。局部治疗仅适用于身体状况良好、转移仅限于肝脏、无肝外转移、全身治疗效果好的患者；各种治疗方法应综合考虑，包括手术、立体定向放疗、肝内灌注化疗或其他治疗方式。

文献报道39例乳腺癌肝转移患者接受了肝转移切除术。中位随访时间为 60 个月。从肝病灶切除情况计算，患者的无病生存时间和总生存时间分别为29.4个月和43.0个月。1、3、5年生存率分别为84.6%、64.1%、38.5%，提示手术切除可以延长此类患者的长期生存。生存时间。

2. 恶性胸腔积液

恶性胸腔积液需要全身治疗加或不加局部治疗。胸腔积液患者必须进行胸腔穿刺以明确诊断，对有症状的患者推荐胸腔引流。虽然恶性胸腔积液患者可考虑进行胸腔灌注药物治疗，包括顺铂、博来霉素、生物调节剂等，但最佳治疗方法仍需临床试验进一步探索。

3.胸壁及区域淋巴结复发

(1）手术治疗

胸壁转移或区域淋巴结复发的患者很可能同时发生远处转移，因此需要进行全面的分期检查，包括胸部、腹部和骨骼检查。当评估结果表明手术风险低且可行时，此类患者可能会接受手术。

(2）放射治疗

复发区域未接受放射治疗的患者可以接受局部放射治疗。对复发区进行过放疗的患者，胸壁复发区再放疗仅适用于个别患者。

(3）药物

对于仅局部复发且无远处转移的患者，建议在局部手术加或不加放疗后进行全身化疗、内分泌治疗和/或抗HER2治疗。在首次局部复发的患者中，激素受体阴性患者的全身化疗改善了激素受体阳性患者的预后和内分泌治疗。全身治疗的选择应根据肿瘤生物学特征、既往治疗、无病生存时间、患者自身因素（如合并症、患者偏好等）来确定。

(4）姑息治疗

对于不能接受根治性局部治疗的患者，姑息性全身治疗应遵循转移性乳腺癌的原则。这些患者也可能接受姑息性局部治疗。

4. 骨转移

(1）药物

患有骨转移的转移性乳腺癌患者应常规使用骨修饰药物（如双膦酸盐、地诺单抗）与全身治疗相结合。

（2）手术或放射

当骨转移导致患者出现持续性或固定性疼痛时，进行影像学检查以确定病理性骨折的发生（将发生或已经发生）。若病理性骨折位于长骨，可采用手术固定及后续放射治疗，并需进行骨科评估。如果疼痛区域没有明显的骨折风险，可以进行放射治疗。

5. 脑转移瘤

(1）脊髓压迫管理

脊髓压迫是一种肿瘤急症。如有相应的神经系统症状和体征，应立即检查治疗。医生应对潜在受压部位和邻近部位进行充分成像，推荐 MRI。在脊髓受压的情况下，需要紧急手术（神经外科或骨科手术）来评估是否应该进行手术减压；如果无法进行减压/固定，可以进行紧急放射治疗或椎体成形术。

(2）一些特殊情况的处理

对于孤立的或数量有限的可能切除的脑转移瘤，可以进行手术切除或放疗，对于一些不能切除的脑转移瘤也可以进行放疗。

(3）局部治疗方案

患有 HER2 阳性脑转移的转移性乳腺癌患者可存活数年，应避免治疗的长期毒性作用。在适当的情况下（例如，脑转移瘤的数量很少），副作用较少的局部治疗（例如立体定向放疗）可能优于全脑放疗。

(4）脑转移的发生

转移性乳腺癌患者脑转移的总体发生率为5%～16%，不同亚型的发生率存在差异。三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的脑转移发生率较高。

(5）脑转移瘤治疗的主要原则

乳腺癌脑转移的药物治疗效果有限，主要依靠放疗和手术治疗。HER2阳性乳腺癌脑转移治疗指南推荐的主要原则包括：

A 对于预后良好且仅有单个病灶的脑转移瘤患者，可根据转移瘤的大小、手术切除的可行性以及有无症状选择以下5种方法进行治疗：局部手术结合术后放疗；立体定向放射治疗（SRS）；全脑放射治疗（WBRT），有或没有 SRS；分割立体定向放射治疗（FSRT）；SRS，带或不带 WBRT。治疗后，建议每 2 至 4 个月进行一次脑部 MRI 以监测脑转移。

B 对于预后良好且转移灶数量有限的患者（2-4），治疗方案包括：对有症状和较大病灶进行手术联合术后放疗，对其他较小病灶进行SRS治疗；WBRT，带或不带 SRS；SRS，有或没有 WBRT，FSRT 用于直径 > 3-4 cm 的病灶；对于直径<3-4 cm的病灶，局部切除联合术后放疗。具体治疗的选择取决于转移灶是否可以切除以及是否有症状。

C 对于弥漫性疾病或广泛转移但预后相对较好的患者，以及有症状的软脑膜转移患者，可以使用WBRT。

D 对于预后不良的患者，指南推荐 WBRT、最佳支持治疗和/或姑息治疗。

支持性和姑息治疗

专业的支持和姑息治疗，尤其是症状管理，在晚期癌症的管理中起着至关重要的作用。该领域的主要焦点是有效的镇痛治疗，包括使用足够的吗啡。疼痛治疗药物，例如吗啡及其具有成本效益的衍生物，对于控制肿瘤相关症状很重要。