本期辑录单抗联合治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的疗效和安全性

在本期《临床肿瘤学文献选》中，我们为读者整理了发表于well-知名期刊 最新的风险研究。

NEJM:648 研究结果证实，在晚期食管鳞状细胞癌患者中，与单独化疗相比，纳武单抗+化疗一线治疗和纳武单抗+易普利姆玛一线治疗显着延长了总生存期。

：一项荟萃分析证实，与卵巢抑制联合他莫昔芬相比，卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂可降低激素受体阳性绝经前乳腺癌女性的乳腺癌复发风险，但未能改善乳腺癌患者的生存结局癌症。试验证实尼拉帕尼对一线治疗失败的DNA修复基因缺陷转移性去势抵抗性前列腺癌患者具有抗肿瘤活性，总体安全性可控。

J Clin：该试验的长期随访结果证实，Ⅲ期非小细胞肺癌患者在巩固治疗后取得了长期稳定且显着的生存获益。一项荟萃分析发现，接受免疫治疗、靶向治疗和化疗的女性发生严重不良事件的风险高于男性。

J：@Be 研究结果证实了阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗 PD-≥50% 非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。

01 纳武利尤单抗联合治疗晚期食管鳞癌显着延长总生存期

食道癌每年导致全球超过 500,000 例癌症相关死亡，其中鳞状细胞癌约占 85%。许多食管癌在诊断时无法切除，大多数接受根治性治疗的患者最终会复发。据报道，与先前接受过治疗的晚期食管鳞状细胞癌患者的化疗相比，抗 PD-1 单克隆抗体 可显着延长总生存期。在一项针对胃、胃食管交界处或食管腺癌患者的 3 期试验中，与单独化疗相比，一线纳武利尤单抗联合化疗显着延长了总生存期和无进展生存期。具有可接受的安全特性的持久客观缓解。

2021 年 2 月 3 日，新英格兰医学杂志 (NEJM) 发表了评估免疫检查点抑制剂+化疗和双重免疫检查点抑制剂联合治疗的疗效和安全性的 648 试验结果（见“虎年是一个好的开始：免疫治疗延长晚期食管鳞状细胞癌患者的生存期，中国团队是新英格兰医学杂志论文的主要成员”）[1]。

648 是一项针对不可切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌（无论 PD-L1 表达状态如何）患者进行的全球性、随机、开放标签、3 期试验； 1: 患者以 1:1 的比例随机接受纳武单抗 + 化疗、纳武单抗 + 易普利姆玛或单独化疗。治疗持续到疾病进展、不可接受的毒性作用、撤回同意或终止试验。主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

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从 2017 年 6 月至 2019 年 11 月，共有 970 名患者被随机分配接受纳武利尤单抗 + 化疗（321 名患者）、纳武利尤单抗 + 易普利姆玛（325 名患者）或单独化疗（324 名患者）。至少 13 个月的随访，在肿瘤细胞中 PD-L1 表达≥1% 的患者中（15.4 个月 vs. 9.1 个月；HR，0.54； 99.5% CI,0.37～0.80;P<0.001）且在总人口中（13.2月 vs. 10.7 个月；HR，0.74；99.1% CI，0.58～0.96；P= 0.002），纳武利尤单抗+化疗组的OS明显优于单纯化疗组。

在肿瘤细胞中 PD-L1 表达≥1% 的患者中（13.7 个月对比 9.1 个月；HR，0.64；98. 6% CI，0.46 至 0.90；P=0.001） 和总体人群中（12.7 个月 vs. 10.7 个月；HR，0.78；98.2% CI，0.62～0.98；P=0.01），纳武利尤单抗+易普利姆玛组的OS也明显优于化疗组，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，与单独化疗相比，也观察到纳武利尤单抗+显着的PFS获益化疗（疾病进展或死亡的风险比，0.65；98.5% CI，0.46 至 0.92；P=0.00< @2），但与化疗相比，纳武利尤单抗 + 易普利姆玛没有 PFS 获益。

在纳武利尤单抗 + 化疗、纳武利尤单抗 + 易普利姆玛和单独化疗组中，3 级或 4 级治疗相关不良事件的发生率分别为 47% 和 32%，分别为 36%。

648 试验证实，在晚期食管鳞状细胞癌患者中，纳武利尤单抗+化疗一线治疗和纳武利尤单抗+易普利姆玛一线治疗较单纯化疗显着延长 OS，未发现新的安全性信号。

02

联合 显着延长非小细胞肺癌同步放化疗后的生存期

Ⅲ期非小细胞肺癌（）患者可分为可切除、潜在可切除和不可切除三类。对于不能切除的患者，国内外指南推荐的标准治疗方案是铂类同步放化疗，但5年生存率约为15%，疗效不佳。有必要进一步探索有效的治疗模式，以改善患者的预后。

2022 年 2 月 4 日，J Clin 在线发表了该试验的 5 年生存结果 [2]，表明 可显着延长 III 期疾病患者在同步放化疗后的 OS 和 PFS。

这是第一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心 3 期临床试验，旨在评估免疫检查点抑制剂对同步放化疗和巩固治疗后不可切除的 III 期患者的疗效。共有 713 名不可切除的 III 期疾病患者在接受至少两个周期的铂类同步放化疗后未进展的患者被纳入研究。按照2:1随机分为组和安慰剂组。最长治疗时间为12个月。主要终点为盲法独立中心评估的PFS和OS，次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）等。

组和安慰剂组分别招募了 476 和 237 名患者。截至 2021 年 1 月 11 日，71 名患者中有 419 名（58.8%）死亡，包括 组 476 名患者中的 264 名（55.5%）和 237 名患者中的 155 名安慰剂组 (65.4%)。中位随访时间为 34.2 个月。与安慰剂相比， 治疗将死亡风险降低了 28%（分层 HR，0.72；95% CI，0.59~0.89）。中位 OS 组为 47.5 个月，安慰剂组为 29.1 个月。 组预计为 5 个月 年 OS 率为 42.9% vs 3<@安慰剂组的3.4%。

疾病进展或死亡风险降低 45%（分层 HR，0.55；95% CI，0.45~0.68）。中位 PFS 为mAb 组 16.9 个月 vs 安慰剂组 5.6 个月。 组估计的 5 年 PFS 率为 33.1% vs 19.0% 在安慰剂组中。 组的死亡或远处转移风险降低了 41%（分层 HR，0.59；95% CI，0.47~0. 74）。 组的 ORR 为 29.8%，安慰剂组为 18.3%。

多变量分析表明，年龄较小、非鳞状肿瘤组织学、体力状态评分为 0 分和亚洲种族仍然是 OS 的较好预后因素。

这项随机 3 期试验的 5 年随访结果表明，Ⅲ期非小细胞肺癌患者在接受 巩固治疗后，随着时间的推移取得了长期稳定且显着的生存获益。 OS曲线具有长尾效应，这意味着这些患者可以实现长期生存。根据本研究结果，该方式已成为此类不可切除III期患者的新护理标准。

03

绝经前乳腺癌接受芳香化酶抑制剂联合卵巢抑制可降低乳腺癌复发风险

他莫昔芬可在 15 年内将激素受体阳性早期乳腺癌患者的乳腺癌死亡率降低三分之一。芳香酶抑制剂可能会进一步降低绝经后乳腺癌患者的肿瘤复发风险。芳香化酶抑制剂联合卵巢抑制在理论上比他莫昔芬联合卵巢抑制对绝经前乳腺癌女性更有效，但临床试验的结果并不一致。为了更好地了解芳香化酶抑制剂联合卵巢抑制对绝经前乳腺癌患者的价值，我们进行了个体患者水平的荟萃分析。

2022 年 2 月 3 日，这项荟萃分析的结果将在线发表 [3]。我们纳入了四项比较芳香化酶抑制剂加卵巢抑制与他莫昔芬加卵巢抑制的试验（XII、SOFT、TEXT 和试验），包括从 1999 年 6 月 17 日至 2015 年 8 月，4 7030 名 ER 阳性女性乳腺癌患者在白天入组。研究人员收集了这些患者的基线特征、治疗分配和随访数据。主要分析终点是所有类型浸润性乳腺癌的复发。

中位随访8-10年（IQR6.1~9.3），芳香化酶抑制剂治疗组的乳腺癌复发率低于他莫昔芬治疗组女性（RR，0.79；95% CI，0.69~0.90；P=0-0005）。治疗的主要益处是0 ~4 年（RR，0.68；99% CI，0.55~0.85；P 5 年复发风险为 6.9% vs. 1< @0.1%，5 年绝对复发风险降低 3.2%（95% CI，1.8~4.5）。在 5~9年（RR，0.98；99% CI，0.73~1.33；P=0.89） 或 10 年后未进一步观察到芳香酶抑制剂降低了远处复发的风险（RR，0.83；95% CI，0.71~0.97；P=0.01 8）。

乳腺癌死亡率（RR，1.01；95% CI，0.82~1.24；P=0.94），否复发性死亡 (RR, 1.30; 0.75~2.25; P=0.34） 或全因死亡率 (RR, 1.04;0.86~1.27;P=0.68）,两种治疗方案无显着差异。与他莫昔芬治疗组比较芳香化酶抑制剂组的骨折发生率高于芳香化酶抑制剂组（芳香化酶抑制剂组 3528 人中有 227 人 [6.4%]，他莫昔芬组 3502 人中有 180 人 [5.1%] ]; RR, 1.27; P=0.017）. 非乳腺癌死亡人数 (30 [0.9%] vs. 24 [0. 7%];1.30 [0.75~2.25];P=0.36）和子宫内膜癌（7 [0. 2%] 与 15 [0.3%]；0.52 [0.22~1.23]；P=0.14）@ >比较少见。

这项荟萃分析的结果表明，在激素受体阳性的绝经前乳腺癌女性中，与卵巢抑制联合他莫昔芬相比，卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂可降低乳腺癌复发的风险。未能改善乳腺癌的生存结果。

04

尼拉帕尼治疗转移性去势抵抗性前列腺癌客观缓解率高，安全性可控

几乎所有晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），而转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是导致死亡的主要原因。尽管前列腺癌的化疗和新的内分泌治疗药物不断涌现，靶向治疗和免疫治疗的研究成果逐渐应用，但患者的5年生存率仍然很低。

是 PARP-1 和 PARP-2 的抑制剂。体外研究表明，尼拉帕尼诱导的细胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性和增加 PARP-DNA 复合物形成，导致 DNA 损伤、细胞凋亡和细胞死亡。 在动物异种移植肿瘤模型中延缓肿瘤生长。

2022年2月4日，研究结果[4]在线发表，分析尼拉帕尼单药治疗DNA修复基因缺陷（DRD）患者的疗效和安全性，为后线治疗新的治疗选择提供信息.

是一项多中心、单臂、2 期开放标签试验，评估尼拉帕尼单药治疗双等位基因 DRD 患者在一线含紫杉烷化疗和抗雄激素治疗失败后的疗效。所有入组患者都有种系 BRCA 突变（BRCA 队列）或双等位基因 DRD 突变（非 BRCA 队列）。入组患者接受口服尼拉帕尼直至治疗终止、死亡或研究终止。主要终点是研究者评估的客观缓解率。

从 2016 年 9 月 28 日到 2020 年 6 月 26 日，该试验招募了 289 名患者。在具有可测量 BRCA 的队列（76 名患者）中，中位随访时间为 10.0 个月，26 名患者（34.2%；95% CI，23.7 ~46.0） 客观反应。76 名患者中的 35 名 (46%) 的目标病灶最大变化至少减少 30%，客观反应的中位持续时间为 5. 55个月（95% CI，3.91~7.20）。数据截止时 BRCA 队列的总体 12 个月无事件生存率为 56. 4%（ 95% CI, 47.2~64.6）, 24 个月无事件生存率 15.2% (7.7 ~2 5.1）.

最常见的不良事件（任何级别）是恶心 (58%)、贫血 (54%) 和呕吐 (38%)。 289 名患者中有 217 名（75%）报告了 3 级或更高级别的治疗出现的不良事件，最常见的是血液学不良事件，其中 3 级或更高级别的严重不良事件中特别关注贫血（33）。 %)、血小板减少症 (16%) 和中性粒细胞减少症 (10%)。这些安全事件是可管理的。导致停药的常见药物相关不良事件是血小板减少症（BRCA 突变队列中的 7 名患者和非 BRCA 突变队列中的 3 名患者）和贫血（BRCA 队列中的 6 名患者和非 BRCA 队列中的 1 名患者） ) )。

尼拉帕尼在含紫杉烷的一线化疗和抗雄激素治疗失败的 DNA 修复基因缺陷 (DRD) 患者中的抗肿瘤活性，总体安全性可控。根据研究结果，FDA授予尼拉帕尼突破性疗法认定，用于治疗接受以紫杉醇为基础的化疗和雄激素受体靶向治疗的/2突变患者。

05

接受免疫治疗、靶向治疗和化疗的女性发生严重不良事件的风险高于男性

在肿瘤临床研究中观察到对各种肿瘤治疗反应的性别差异。女性癌症患者在接受细胞毒性药物治疗时发生不良事件的风险增加，然而，很少有研究探讨免疫和靶向治疗中的性别差异。毒性的影响和结局可能与多种因素有关，如患者主观报告的差异、药代动力学、药效学和药物基因组学的差异。

2022 年 2 月 4 日，J Clin 等人。在线发表了一项研究 [5]，该研究评估了女性和男性在不同治疗方式下严重不良事件风险的差异。

研究人员纳入了 1989 年 7 月 1 日至 2019 年 6 月 30 日期间参加的 2 期和 3 期临床试验的可评估合格患者的数据，以评估 30 年期间的不良事件，数据收集于 2020 年 1 月 1 日结束。根据美国国家癌症研究所 (NCI) 患者报告的结果和常见不良事件的评估标准定义有症状的不良事件；客观的不良事件基于实验室测试或其他可观察/可测量的不良事件。

本研究共纳入 23,296 名患者（8,838 [37.9%] 名女性；14,458 [62.1%] 名男性），来自 202 名患者的 27 类特定不良事件研究分析了症状性不良事件13类，客观不良事件14类，共计例。在所有患者中，17,417 人接受了化疗，2,319 人接受了免疫治疗，3,560 人接受了靶向治疗。最常见的肿瘤类型是胃肠道肿瘤（26.1%）、肺癌（20.5%）和白血病（12.1%）。

与男性相比，女性发生严重不良事件的风险增加了 34%（68.6% vs. 62.2%；OR，1.34；95% CI , 1.27~1.42; P<.001）. 在每种治疗方案中观察到女性发生严重毒性的风险增加，免疫治疗的毒性风险最大（或，1.49；95% CI，1.24~1.78；P<0.001）。

在所有治疗方案中，女性发生 ≥5 次严重不良事件的风险比男性高 25%（57.4% vs. 52.2%；或者，1. 25; 95% CI, 1.18~1.32; P<0.001）.≥5个严重的症状性不良事件比客观不良事件的风险更大. 这种关联在接受靶向治疗或免疫治疗的女性中最强（OR，1.42；95% CI，1.14~1.77；P<0.001）.

按性别划分的症状性和客观性不良事件，女性出现症状性不良事件的风险增加了 33%（33.3% vs. 27.9%；或者，1.33 ; 95% CI, 1.26~1.41; P<0.001）, 血液学不良事件增加 30% (45.@ >2% vs . 39.1%；或，1.30；95% CI，1.23~1.37；P<0.001） . 女性发生客观非血液学不良事件的风险也显着增加（30.9% vs. 29.0%；OR，1.08；95% CI，1.02~1.14;P=0.01）.

在接受免疫治疗的患者中，女性也表现出类似的风险增加模式，包括症状和血液学不良事件的风险（33.7% vs. 25.4%）。 或，1.66； 95% CI，1.37~2.01； P<.001）。女性的客观非血液学不良事件与男性相似。

这项研究表明，女性在多种治疗方案中发生严重症状性不良事件的风险较高，包括接受免疫检查点抑制剂治疗和激酶抑制剂靶向治疗的女性。与男性相比，接受免疫治疗的女性出现症状性不良事件的风险增加了 66%。此外，接受化疗和免疫治疗的女性更容易出现严重的血液学不良事件。该研究可以更好地了解男性和女性在疾病结果方面可能存在的差异，并确定可能与性别相关的差异有助于开发潜在的针对性别的干预措施。

06

阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌，缓解率高，安全性可耐受

免疫检查点抑制剂PD-1抗体和PD-L1抗体是治疗无驱动基因突变的非小细胞肺癌的关键药物。在 PD-L1 高表达的患者中，与铂类化疗相比， 改善了 OS。与单纯化疗相比，化疗联合 PD-1/PD-L1 抗体在非鳞状非小细胞肺癌中显着改​​善 PFS 和 OS，无论 PD-L1 表达水平如何。然而，在PD-L1高表达的患者中，PD-1/PD-L1抗体单独和联合铂类化疗的疗效和安全性尚未进行比较。

非临床研究表明，VEGF 抑制剂贝伐单抗可以增强 PD-1/PD-L1 抗体的功效，使肿瘤血管正常化，增加 T 细胞浸润，减轻免疫抑制。因此，贝伐单抗具有增强PD-1/PD-L1疗效的潜力。在未经治疗的晚期或转移性肾细胞癌患者中进行的一项 2 期试验表明，与 单药治疗（5.5 个月）相比，联合贝伐单抗显着延长了中位 PFS（14.7 个月）治疗。

2022 年 2 月 1 日，J 发表了@Be 研究的在线结果，证实了 加贝伐单抗对 PD-L1 TPS ≥ 50% 安全性的非鳞状患者的疗效。

@Be 是一项开放标签、多中心、单臂、2 期试验。入组患者为 PD-L1 TPS ≥50% 且无 EGFR、ALK 和 ROS1 基因突变的 IIIB/IV 期非鳞状细胞癌患者。患者接受 与贝伐单抗联合治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性或治疗开始后 2 年。主要终点是客观缓解率（ORR）。

从 2018 年 8 月到 2020 年 1 月，共有 40 名患者入组，其中 39 名患者接受了至少 1 种研究药物治疗。在数据截止日期，中位随访时间为 9.5 个月。所有 39 名患者的总体反应都是可评估的，其中 25 名达到了总体反应（64.1%；95% CI，47.18~78.80），符合研究假设。分别有11名（28.2%）和3名（7.7%）患者疾病稳定和疾病进展。

中位 PFS 为 15.9 个月（95% CI，5.65~15.93），6 个月，由独立委员会评估，12 - 月 PFS 率分别为 66.8%（95% CI、48.90~79.70） 和 54.9%（ 95% CI, 35.65~70.60）. PD-L1 TPS 75%~100% 患者未达到中位 PFS；PD-L1 TPS 中位 PFS 50%约 74% 的患者的 PFS 为 15.9 个月。

25 名响应者的中位响应持续时间为 10.4 个月（95% CI，4.63~未达到）。在一些达到 PR 或 SD 的患者中观察到持久反应。未达到中位 OS，1 年生存率为 70.6%（95% CI，50.53~83.74）.

在安全性方面，12 名患者 (30.8%) 发生了 23 次严重不良事件，但没有发生 4/5 级不良事件。 15 名患者 (38.5%) 发生了 33 起 3 级不良事件。发生率≥5% 的不良事件包括：6 例 (15.4%) 患者出现高血压，3 例 (7.7%) 患者出现丙氨酸氨基转移酶升高，2 例 (5.1 %) 天冬氨酸氨基转移酶升高，2 (5.1%) 肺部感染和 2 (5.1%) 结肠炎。在 9 名患者（23.1%）中观察到 12 起与 相关的严重不良反应。在 6 名患者（均在 1 名患者中）观察到 7 种与贝伐单抗相关的严重不良反应。治疗期间无死亡病例，随访期间因疾病进展死亡9例。

2 期试验达到了其方案预定的主要结果，显示 64% 的患者实现了确认的总体反应，高于研究中阿特珠单抗联合贝伐单抗的 38.3% 客观反应在治疗PD-L1高表达的非鳞状细胞癌患者中疗效好，安全性可耐受；该方案是治疗非鳞状细胞癌患者的一种有前途的方案。

参考文献

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