明星药物奥希替尼最终OS数据公布，留给一代、二代TKI的空间还有多少？

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明星药奥希替尼最终OS数据出炉，一、二代TKI还有多少空间？

9月27日至10月1日，2019年ESMO年会在西班牙巴塞罗那如期举行。作为全球最具影响力的肿瘤学学术会议之一，一年一度的ESMO相关研究成果是当年肿瘤治疗领域的新亮点。

今年，该研究 [研究是一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究，旨在评估奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼的标准治疗对先前未治疗的 EGFR 突变患者的疗效。本次会议公布了晚期非小细胞肺癌患者疗效和安全性的3期临床研究最终总生存期（OS）结果，引起了EGFR治疗的广泛关注。突变。《医学界》也来到了会议现场，为读者带来了最新的前沿进展。

我们先来回顾一下EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物进入临床的路径。

2009年，由香港中文大学莫教授和广东省人民医院吴一龙教授牵头的泛亚一代EGFR-TKI吉非替尼研究项目()[1]开启了肺腺癌治疗的新篇章在亚洲。吉非替尼组的 12 个月无进展生存期 (PFS) 率为 24.9%，卡铂-紫杉醇组为 6.7%。该研究达到了显示吉非替尼非劣效性的主要目标，并且在意向治疗人群中也证明了吉非替尼与卡铂-紫杉醇相比具有 PFS 优势（HR 0. 74, 95% CI 0.65~0.85, P

如果说第一代药物吉非替尼在进入临床时曾经历过坎坷和坎坷，那么第三代EGFR-TKI奥希替尼就真的是一路走过彩云祥和。从它进入临床的那一天起，它就带上了自己的“神药”光环。在2019年的ESMO，第三代EGFR-TKI奥希替尼在OS研究中取得了优异的成绩单，在第三代TKI的竞争中又添了一个坚实的数据（图1）.

图 1：最终操作系统数据

研究背景

奥希替尼是第三代不可逆口服EGFR-TKI，可有效选择性地抑制EGFR突变和EGFR耐药突变，并在中枢神经系统（CNS）转移患者中显示出疗效。

在回顾性（）研究的主要终点，奥希替尼与对照组EGFR-TKI（HR0.46，p

研究方法

合格人群：>18岁（日本>20岁），WHO PS评分0-1，未治疗/晚期EGFR突变；允许有稳定的中枢神经系统转移且不需要类固醇≥2周的患者。

患者接受奥希替尼 80 mg (qd) 口服，每日一次或比较 EGFR-TKI（吉非替尼 250 mg qd/厄洛替尼 150 mg qd po），按突变状态 (/) 和种族（亚洲/非洲亚洲）按 1:1 随机分组。在中心实验室确认疾病进展和阳性后，允许对照组交叉。

主要终点：研究者根据 v1.1 确认的 PFS。OS 是次要研究终点（数据截止日期为 2019 年 6 月 25 日）。

研究成果

奥希替尼的总体 OS 为 38.6 个月，而第一代 EGFR-TKI 为 31.8 个月，HR 为 0.799 (p=0.0462).奥希替尼组患者年生存率为54%，而对照组为44%（表1）.

在全球范围内，556 名患者被随机分配到奥希替尼组（n=279) 和 EGFR-TKI 组（n=277)）。根据研究方案，70（25%）名患者交叉从对照组改为奥希替尼，奥希替尼显着改善了 OS。

每位研究者确认的不良事件 (AE)：奥希替尼组 98%（≥3 级，42%）；控制组中 98%（≥3 级，47%）。导致停药的 AE：奥希替尼组 15%；18% 在控制臂中。安全概况似乎与先前报告的数据一致。

表 1 研究的最终结果

分析结论

研究结果表明，奥希替尼取得了具有统计学意义的 OS 获益，治疗组的中位 OS 延长了 6.8 个月。奥希替尼不仅是第一个被证实具有 OS 益处的 EGFR-TKI 抑制剂，而且奥希替尼组尽管在对照组中高达 1/3 交叉（38. 6 月 vs 3 1.8 月），但仍然取得了阳性结果）。此外，奥希替尼治疗组中 28% 的患者在 3 年时仍受益于 PFS，而对照组为 9%。

在亚组分析中，亚裔患者与非亚裔患者的获益存在一定差异（图2）.

图 2：亚洲和非亚洲的比较

现场专家点评

图 3 Pasi A. Jänne 教授

会议评论区，Pasi A. Jänne教授（图片3)）受邀对该研究进行评论。Pasi A. Jänne教授从三个问题的角度分析了该研究，指出OS的改善将近7个月零3年。用药组和对照组仍在接受治疗的患者比例分别为28% vs 9%，足以证实研究的实际临床意义；其次，在亚组分析中，亚组略有不一致。

关于是否改变了临床实践的问题，Pasi A. Jänne教授认为，这项研究改变了美国的临床实践，对EGFR-TKI测序的发展提出了新的挑战。

毕竟，并不是所有的患者在使用第一代 TKI 后都会发生变异。第三代TKI一线使用后，后续的耐药突变谱会发生怎样的变化，需要更多的后续研究来证实。

研究 PI 对话

医学界有幸与研究PI教授对话（图4），教授对研究成果给予高度评价和肯定：

图 4 教授

▍医学界：您如何看待受益较少的亚裔患者亚组分析？

教授：

该研究是第一次在肺癌治疗中证明 TKI 比另一种 TKI 更能延长患者的生存期。

即使在疾病进展后，对照组中有 31% 的患者改用奥希替尼，并且在总体人群中仍具有阳性 OS 结果。至于亚洲人的微不足道的好处，可能与数据样本量有限有关。需要更大样本量的进一步研究来证实。

▍医学界：请问教授，您对未来EGFR阳性晚期患者的治疗有何看法？

教授：

主要和关键次要终点均已达到，显示出良好的安全性。

这一结果进一步提升了奥希替尼在一线用药中的临床应用价值和优越性。基于这些数据，奥希替尼应该是EGFR突变肺癌患者的重要一线治疗药物。

在三代TKI应该如何部署的问题上，越来越多的临床证据无疑将为临床专家提供更多的武器，同时也给武器的组合带来新的挑战。

参考

[1] Mok TS, Wu YL, S, et al. 或 - 在 .N Engl J Med 2009;361:947-957.DOI:10.1056/

[2] - vs EGFR-TKI as -line for (): .of, 30, 5, 2019

本文首发：医学肿瘤频道