贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗

临床试验中的不良反应

贝伐单抗的几项临床试验已在不同的恶性肿瘤中进行，其中绝大多数与化疗联合使用。本节描述了从大约 5500 名患者的临床试验人群中获得的安全性结果。

最严重的药物不良反应是：

胃肠穿孔（见警告和注意事项）

出血，包括肺出血/咯血更常见于（非小细胞肺癌）患者（见警告和注意事项）

动脉血栓栓塞（见警告和注意事项）

临床安全性数据分析表明，高血压和蛋白尿的发展可能与贝伐单抗的剂量相关。

在各种临床试验中接受贝伐单抗治疗的患者中，最常见的药物不良反应包括高血压、疲劳或虚弱、腹泻和腹痛。

表1列出了贝伐单抗联合不同化疗方案针对各种适应症的治疗相关药物不良反应。在至少一项主要临床试验中，这些反应的发生率与对照组（NCI-CTC 3-5 级反应）或对照组（NCI-CTC 1-5 级反应）相差 ≥2% . 本表所列药物不良反应分为非常常见（≥10%）和常见（≥1% - <10%）。根据在每个主要临床试验中观察到的最高发生率，将药物不良反应分配到下表中的适当类别。在每个频率分组中，它们按严重程度的降序排列。尽管化疗常见一些不良反应（例如，卡培他滨的手足综合征，和周围感觉神经病变（紫杉醇或奥沙利铂），不能排除贝伐单抗可能会加剧 治疗的反应。例子包括脂质体多柔比星或卡培他滨的手足综合征，紫杉醇或奥沙利铂的周围感觉神经病变，以及紫杉醇的指甲损伤和脱发。

表1.非常常见和常见的药物不良反应

有关一些严重不良反应的更多信息

在接受贝伐单抗的患者中观察到以下使用 NCI-CTC 毒性标准（ ）报告的药物不良反应。

胃肠道穿孔和瘘管

一些接受贝伐单抗治疗的患者发生了严重的胃肠道穿孔。根据临床试验肿瘤和高达 2% 的接受一线治疗的卵巢癌患者，胃肠道穿孔发生在不到 1% 的转移性乳腺癌或非鳞状 患者、转移性肾细胞癌、新诊断的胶质母细胞瘤患者中治疗，以及高达 2.7% 的转移性结直肠癌患者（包括胃肠道瘘和脓肿）。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠道穿孔病例。

在一项针对持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的临床试验（GOG-0240 研究）中，接受贝伐单抗治疗的患者的胃肠道穿孔发生率（任一级别）为 3.2%，所有患者均有盆腔放疗。

这些事件的类型和严重程度各不相同，从腹部平片上观察到的游离气体（无需治疗即可缓解）到伴有腹部脓肿的肠穿孔和致命结果。在某些情况下，可能由化疗引起的胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或结肠炎引起潜在的腹腔内炎症。腹腔内炎症过程与胃肠道穿孔和贝伐单抗之间是否存在因果关系尚未确定。

大约三分之一的严重胃肠道穿孔病例是致命的，占所有贝伐单抗治疗患者的 0.2%-1%。

在贝伐单抗的临床试验中，高达 2% 的转移性结直肠癌和卵巢癌患者报告了胃肠道瘘（所有级别）的发生率，但在其他类型的癌症治疗中发生率较低。在一项针对持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的临床试验中，贝伐单抗治疗组和对照组的胃肠道阴道瘘发生率分别为 8.3%。0.9%，所有患者均有盆腔放疗史。胃肠道阴道瘘患者也可能出现肠梗阻，需要手术和分流造口。

肠外瘘

一些接受贝伐单抗治疗的患者出现了严重的瘘管，包括导致死亡的病例。

在持续性、复发性或转移性宫颈癌临床试验（GOG-0240 研究）的患者中，接受贝伐单抗治疗的患者非胃肠道、阴道或女性生殖器瘘的发生率为 1.8%，对照组为1.4%。

在其他适应症中，胃肠道以外的瘘管（例如支气管胸膜、泌尿生殖系统和胆道瘘）很少报道（≥0.1% 至 <1%）。在上市后的经验中也有瘘管的报道。

瘘管可在治疗期间的不同时间发生，从开始贝伐单抗治疗后一周到一年多不等，大多数发生在治疗的前 6 个月内。

流血的

在所有适应症的临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者 NCI-CTC 3-5 级出血事件的总体发生率为 0.4%-6.9%，而接受化疗的患者发生率与对照组相比为 0-4.5%。在贝伐单抗临床试验中观察到的出血类型主要与肿瘤相关（见下文），其次是黏膜至皮肤出血（例如，鼻出血）。

- 肿瘤相关出血

主要在对非小细胞肺癌 () 患者进行的研究中观察到严重或大量肺出血/咯血。可能的危险因素包括鳞状细胞组织的肿瘤组织学、抗风湿/抗炎药治疗、抗凝剂治疗、既往放射治疗、贝伐单抗治疗、既往动脉硬化病史、中央型肺癌和治疗前或治疗期间的肿瘤腔形成。与出血具有统计学显着相关性的变量是贝伐单抗治疗和鳞状组织。在随后的研究中，排除了已知鳞状组织或以鳞状细胞为主的混合细胞类型的患者，但包括肿瘤组织学未知的患者。

在排除原发组织学类型鳞状细胞癌的患者中，接受贝伐单抗联合化疗的患者中有 9% 观察到所有级别的不良事件，而仅接受化疗的患者中有 5% 观察到不良事件。3-5 级不良事件发生在 2.3% 的接受贝伐单抗联合化疗的患者和 <1% 的仅接受化疗的患者中。严重或大量肺出血/咯血可突然发生，三分之二的严重肺出血是致命的（见警告和注意事项）。

在结直肠癌患者中报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评估为肿瘤相关出血。

在极少数情况下，在其他类型和部位的肿瘤患者中也观察到与肿瘤相关的出血，例如中枢神经系统 (CNS) 转移患者和胶质母细胞瘤患者。

在随机临床试验中，尚未对未接受过治疗的 CNS 转移患者进行贝伐单抗治疗后 CNS 出血的发生率进行前瞻性评估。对涉及各种肿瘤类型的 13 项已完成随机试验的结果进行探索性回顾性分析：接受贝伐单抗治疗的 91 名脑转移患者中有 3 名（3.3%）发生中枢神经系统出血（均为 4 级），而仅96 名患者中有 1 名（1%）未接触贝伐单抗（5 级）。在脑转移瘤治疗的两项后续研究（约 800 名患者）中，有 1 例出现 2 级 CNS 出血。

复发性胶质母细胞瘤患者可发生颅内出血。在研究中，报道了贝伐单抗联合治疗组中枢神经系统出血率2.4%（2/84)（1级出血））在伊立替康治疗组中为 3.8%（3/79)（1、2 和 4 级）。

在所有贝伐单抗临床试验中，在贝伐单抗治疗的患者中观察到 50% 的黏膜和皮肤出血发生率。其中最常见的是 NCI-CTC 1 级鼻出血，持续时间不到 5 分钟，无需医疗干预即可缓解，并且无需对贝伐单抗方案进行任何更改。临床安全性数据表明，轻度黏膜和皮肤出血（如鼻出血）的发生可能是剂量依赖性的。

其他部位的轻度黏膜和皮肤出血，如牙龈出血或阴道出血，并不常见。

高血压（见警告和注意事项）

在接受贝伐单抗治疗的患者中，高血压（所有级别的高血压）的发生率为 42.1%，显着高于对照组的 14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者 NCI-CTC 3 级和 4 级高血压的总体发生率介于 0.4%-17.9% 之间。接受贝伐单抗治疗的患者4级高血压（高血压危象）的发生率为1.0%，而在单独接受与试验组相同化疗的患者中，4级高血压的发生率不超过< @0.2%。

高血压通常通过口服抗高血压药物得到充分控制，例如血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂。在极少数情况下，贝伐单抗治疗因高血压而停止或住院。

在极少数病例中报告了高血压脑病，其中一些病例具有致命的后果（另见警告和注意事项）。贝伐单抗诱发的高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或伴随治疗无关。

后部可逆性脑病综合征 (PRES)

在一项临床研究（卡铂和吉西他滨联合贝伐单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究）中报告了两名确诊压力 (0.8%)。虽然有些患者有神经系统后遗症，但 PRES 症状通常会在几天内消退或消退。

血栓栓塞

- 动脉血栓栓塞

在因各种适应症（包括脑血管意外、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作和其他动脉血栓栓塞事件）接受贝伐单抗治疗的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率增加。

在不同的临床试验中，贝伐单抗组动脉血栓栓塞的总发病率为 5.9%，而化疗对照组为 1.7%。0.8% 的接受贝伐单抗联合化疗的患者和 0.5% 的单独接受化疗的患者发生了致命结果。2.3% 的贝伐单抗治疗患者发生脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者为 0.5%；贝伐单抗治疗组心肌梗死发生率1.4%，对照组0.7%。

临床试验包括不适合伊立替康的转移性结直肠癌患者。观察到贝伐单抗组动脉血栓栓塞的发生率为 11% (11/100)) 和 5.8% (6/ 104)。在非对照临床研究中，发生率本品联合伊立替康治疗复发性胶质母细胞瘤患者动脉血栓栓塞发生率6.3%(5/79)和4.8%(4/84).

- 静脉血栓栓塞（见警告和注意事项）

在各种适应症的临床试验中，贝伐单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为2.8%-17.3%，化疗对照组为3.2%-1< @5.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成和肺栓塞。

在接受化疗加贝伐单抗治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高，7.8%，在单独接受化疗的患者中，4.9%。有静脉血栓栓塞病史的患者接受贝伐单抗联合化疗的复发风险可能高于单独接受化疗的患者。

在持续性、复发性或转移性宫颈癌的临床试验（GOG-0240 研究）中，据报道，接受联合化疗和贝伐单抗的患者 3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率高达 10.6%，相比之下5.4% 的仅接受化疗的患者。

在临床研究中，新诊断胶质母细胞瘤患者接受本品联合放化疗和单纯放化疗的3-5级静脉血栓栓塞发生率分别为7.6%和7.。@8.0%。

充血性心力衰竭

迄今为止，在贝伐单抗的临床试验中，已在所有肿瘤适应症中观察到充血性心力衰竭 (CHF)，但主要发生在转移性乳腺癌患者中。在转移性乳腺癌患者的 5 项 III 期研究（、、、和对照组不超过0.9%。对于接受蒽环类药物与贝伐单抗联合治疗的研究患者，贝伐单抗组和对照组的 3 级或更高级别 CHF 的发生率与其他转移性乳腺癌研究相似 结果：2.9% 在蒽环类+贝伐单抗组和蒽环类+安慰剂组为0%。此外，

在转移性乳腺癌试验中发生 CHF 的大多数患者在经过适当治疗后症状和/或左心室功能有所改善。

在贝伐单抗的大多数临床试验中，既往患有 NYHA II-IV 级 CHF 的患者被排除在外，因此，没有关于该人群 CHF 风险的信息。

以前的蒽环类药物治疗和/或以前的胸壁放射治疗可能是发生 CHF 的危险因素（见警告和注意事项）。

在一项弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐单抗和阿霉素的累积剂量超过/m2 的组合时，观察到 CHF 的发生率增加。这项 III 期临床试验比较了利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/强的松 (R-CHOP) 与贝伐单抗的组合和 R-CHOP 的无贝伐单抗的比较。尽管两组的 CHF 发生率均高于先前观察到的多柔比星治疗，但 R-CHOP 加贝伐单抗组的发生率更高。

伤口愈合（见警告和注意事项）

由于贝伐单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在贝伐单抗治疗开始前 28 天内接受过大手术的患者未纳入 III 期试验。

转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐单抗治疗开始前 28 至 60 天接受过大手术的患者术后出血或伤口愈合并发症的风险没有增加。然而，该研究观察到，如果患者在手术的同时接受贝伐单抗治疗，大手术后 60 天内术后出血或伤口愈合并发症的发生率会增加。发病率介于 10% (4/40) 和 20% (3/15).

据报道，在贝伐单抗治疗期间出现了严重的伤口愈合并发症，其中一些会导致致命的后果。（见警告和注意事项）在局部复发和转移性乳腺癌患者的临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者3-5级伤口愈合并发症的发生率为1.1%，对照组患者为0.9%。

在一项针对胶质瘤复发患者的研究中，在贝伐单抗联合伊立替康治疗中，贝伐单抗单药组术后伤口愈合并发症（包括开颅伤口裂开和脑脊液渗漏）的发生率3.6%。组为 1.3%。

接受本品联合放化疗和单纯放化疗的患者（研究）术后伤口愈合并发症（包括开颅术后并发症）3-5级术后伤口愈合并发症（包括开颅术后并发症）发生率如下： 3.3%（贝伐单抗联合放化疗）和1.6%（放化疗）。

蛋白尿（见警告和注意事项）

临床试验结果显示，接受贝伐单抗治疗的患者蛋白尿发生率在0.7%-38%之间。蛋白尿的严重程度从临床上无症状的、短暂的、微量白蛋白尿到肾病综合征不等。治疗组中多达 8.1% 的患者出现 3 级蛋白尿。在治疗组1.4%的患者中观察到4级蛋白尿（肾病综合征）的发生率。有高血压病史的患者在接受贝伐单抗治疗时发生蛋白尿的风险可能会增加。有证据表明 1 级蛋白尿的发生可能与贝伐单抗的剂量有关。建议在开始贝伐单抗治疗之前进行尿蛋白检测。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2 g/24 小时时，

超敏反应、输液反应（见警告和注意事项）

在一些临床试验中，过敏反应和类过敏反应在接受贝伐单抗联合化疗的患者中比单独接受化疗的患者更常见。这些反应的发生在一些贝伐单抗试验中很常见（约 5% 的贝伐单抗治疗患者）。

卵巢功能衰竭/生育（见注意事项和妊娠和哺乳期）

卵巢衰竭评估结果（此处使用的标准是闭经持续 3 个月或更长时间、FSH 水平≥/mL 和 β-HCG 妊娠试验阴性）：在贝伐单抗治疗的患者中，卵巢衰竭不良事件的新出现报告更多经常。在停止贝伐单抗治疗后，大多数女性的卵巢功能可以恢复。尚未确定接受贝伐单抗对生育能力的长期影响。

感染（见警告和注意事项）

这是一项贝伐单抗联合放化疗治疗新诊断胶质母细胞瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究。本研究中，贝伐单抗联合放化疗各等级3-5级感染发生率为54.4%和12.8%，相比之下，39.1%和< @7.8% 分别在仅化疗组中。

老年患者

在随机临床试验中，接受贝伐单抗治疗的 >65 岁患者发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能高于 ≤65 岁患者（见注意事项和不良反应）。反应）。在 65 岁以上的患者中观察到的其他发生率较高的不良反应包括 3-4 级的白细胞减少和血小板减少，以及所有级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。

在一项转移性结直肠癌临床试验（研究）中，在接受贝伐单抗治疗的老年患者（>65岁）中，胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心力衰竭、出血等不良反应在组内的发生率并不高与接受贝伐单抗治疗的≤65 岁的患者相比。

儿科患者

该产品未被批准用于 18 岁以下人群。在两项 II 期临床试验（一项针对高级别胶质瘤儿童的试验和一项针对转移性横纹肌肉瘤或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤儿童的试验）中，有已发表的报道称，18 岁以下的人发生了除颌骨坏死以外的其他骨坏死。

实验室检查异常

贝伐单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和蛋白尿。

各种临床试验的结果显示，与对照组相比，接受贝伐单抗治疗的患者出现以下 3 级和 4 级实验室异常的发生率增加（≥2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血清钾降低、血清钠降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比增加等。

临床试验表明，血清肌酐的短暂升高（1.5-1.9 倍于基线水平）伴有或不伴有蛋白尿与使用本品有关。在接受 的患者中，血清肌酐升高与肾功能损害临床特征的较高发生率无关。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，该产品也具有潜在的免疫原性。

在结肠癌辅助临床试验中使用化学发光测定法 (ECL) 在 2233 名可评估患者中的 14 名患者 (0.63%) 中检测到治疗诱导的抗贝伐单抗抗体试验，结果为阳性。在这 14 名患者中，3 名患者通过酶联免疫吸附试验 () 检测出抗贝伐单抗中和抗体阳性。这些抗贝伐单抗抗体的临床意义尚不清楚。

免疫原性测试结果与检测的敏感性和特异性高度相关，并且可能受以下几个因素的影响：血液样本处理、采样时间、伴随药物和伴随疾病。由于上述原因，将抗贝伐单抗抗体的发生率与其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

贝伐单抗在国外上市后使用过程中报告了以下不良反应。由于这些不良反应报告是来自规模不确定的人群的自发报告，因此无法可靠地估计其发生率并建立与药物使用的因果关系。

系统器官类（SOC）

响应（发生频率*）

先天性、家族性或遗传性疾病

在单独使用贝伐单抗或与已知的胚胎毒性化疗药物联合治疗的女性中观察到胎儿畸形（见在孕妇和哺乳期妇女中的使用）

各种神经系统疾病

高血压脑病（非常罕见**）（见临床试验中的注意事项和不良反应）

可逆性后脑病综合征（罕见***）（见警告和注意事项）

血管和淋巴疾病

肾血栓性微血管病，临床表现为蛋白尿（频率未知）。有关蛋白尿的更多详细信息，请参阅 [注意事项] 和临床试验中不良反应中的蛋白尿。

肠系膜静脉阻塞（频率未知）

呼吸、胸和纵隔疾病

鼻中隔穿孔（频率未知）

肺动脉高压（频率未知）

发音困难（常见****）

胃肠道疾病

胃十二指肠溃疡（频率未知）

肠坏死、吻合口溃疡（频率未知）

肝胆疾病

胆囊穿孔（频率未知）

免疫系统疾病

超敏反应、输液反应（频率未知）；有以下可能的合并症：呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血压或高血压、氧饱和度下降、胸痛、寒战和恶心/呕吐。

眼器官疾病（报告为未经批准的玻璃体内使用）

感染性眼内炎4（导致永久性失明的病例）（频率未知）；眼内炎症1,5（导致永久性失明的病例），例如无菌性眼内炎、葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜脱离（频率未知）；视网膜色素上皮撕裂（频率未知）；眼压升高（频率未知）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（频率未知）；结膜出血（频率未知）未知）；飞蚊症、眼睛充血、眼睛疼痛或不适（频率未知）

一项观察性医疗报销数据库 1 研究比较了在湿性年龄相关性黄斑变性患者中使用未经批准的玻璃体内贝伐单抗与经批准的疗法，报告称贝伐单抗组眼内炎症的风险升高（调整后的 HR：1.82；99% CI：1.20，2.76)（发生率 0.46 事件/100 名患者/年 vs. 0.26 事件/100 名患者/年） ，白内障手术的风险增加（调整后的 HR：1.11；99% CI：1.01，1.23)（发生率6.33 个事件/100 名患者/年 vs.5.64 事件/100 名患者/年）。

由于使用了不同的未经验证的方法分配5、贝伐单抗储存和使用，一些患者已报告了严重的眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部炎症）。

骨/肌肉疾病和结缔组织疾病

在贝伐单抗治疗的患者中观察到 ONJ 颌骨坏死病例，主要与先前或同时使用双膦酸盐有关。

在使用该产品治疗的儿科患者中观察到除颌骨坏死以外的其他骨坏死病例6。

感染和传染

坏死性筋膜炎，通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成（罕见）[见警告和注意事项]

血液和淋巴系统

全血细胞减少症（频率未知）

系统性事件

（据报道未经批准的玻璃体内使用）

一个观察性医疗报销数据库1比较了在湿性年龄相关性黄斑变性患者中使用未经批准的玻璃体内贝伐单抗与已批准的疗法，报告称贝伐单抗组发生出血性卒中的风险升高（调整后的 HR：1.57；99% CI： 1.04, 2.37)（发生率0.41 事件/100 例）患者/年 vs. 0.26 事件/100 例/年） ，以及总体死亡风险增加（调整后的 HR：1.11；99% CI：1.01，1.23)（发病率6.03事件/100 名患者/年 vs.5.51 事件/100 名患者/年）。第二项 观察性研究发现任何原因导致的死亡率结果相似。2 一项比较未经批准的贝伐单抗与已批准的疗法治疗湿性 AMD3 的随机对照临床试验报告称，贝伐单抗在 组中发生严重全身性不良事件的风险增加，其中大部分导致住院（调整后的风险比 1. 29；95% CI：1.01，1.66)（发生率 24.1% 与 19.0%）。

由于使用未经批准的玻璃体内注射治疗各种眼部疾病：动脉血栓事件、高血压、胃肠道穿孔、出血（频率未知）

全身系统

多发性浆膜炎

*如注明，发生频率来自临床试验数据

.-,,

,等,,,-..2010;128(10):1273-1279

,ge-.10.1056/

4 一名患者报告感染扩大到眼睛以外，导致脑膜脑炎

5 包括一组严重的眼部炎症，在同时使用静脉内抗癌化疗药物后最终导致失明

6 在上市后监测期间，在非公司临床试验的儿科患者中发现了骨坏死，因此被添加到上市后部分，既没有 CTC 分级，也没有公开数据报告的发病率。

**非常罕见（<1/10,000)

***稀有（从 ≥1/10,000 到 <1/1,000)

****常见（从 ≥1/100 到 <1/10)