结直肠癌治疗的基本化疗药物广泛应用于临床。直肠癌

2008年全球结直肠癌新发病例约120万，约占所有新发癌症的10%，相关死亡人数超过60万[1]。大肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达国家和地区十分常见，粗发病率为40/100,000-66/100,000，占所有新发病例的三分之二以上。在中国等经济高速增长的发展中国家，大肠癌的发病率也在逐年快速上升。

尽管大肠癌仍然给人们的健康和社会带来沉重的负担，但近二十年来其治疗取得了长足的进步。5年生存率从过去的50%提高到63%，患者的生活质量也有所提高。得到了显着改善。上述成绩很大程度上归功于结直肠癌药物治疗的突破性进展和合理规范用药。

自1950年代以来，氟尿嘧啶（,5-FU）作为治疗结直肠癌的基础化疗药物广泛应用于临床。1990年代中后期，奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等新型高效化疗药物以及分子靶向药物西妥昔单抗、贝伐单抗相继研发上市，使得结直肠癌的治疗难度加大。药物治疗取得了长足的进步。本文将对以上六种用于治疗结直肠癌的药物，即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐单抗的作用机制、治疗方案、剂量、用法及相关临床研究进行总结总结，并为大肠癌规范用药提供指导和参考。

1.1

5-FU是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物。进入细胞后，转化为一磷酸脱氧氟尿嘧啶()，可抑制胸苷酸合成酶(TS)的活性，从而阻止脱氧尿苷。酸（dUMP）向脱氧胸苷酸（dTMP）的转化会干扰脱氧核糖核酸（酸，DNA）的合成，并起到抑制肿瘤细胞生长的作用。

等人在 25 项随机对照研究中对近 1,000 名结直肠癌患者进行了回顾性分析，发现含 5-FU 的辅助化疗比单独手术具有轻微的生存优势 [2]。该随机对照研究招募了 1200 名 II 期或 III 期结肠癌患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑（LEV）组和 5-FU/LEV 组。结果显示，与单纯手术相比，5-FU/LEV 使复发风险降低 40%（P0.0001），死亡风险降低 33%（P =0. 0007）@). >[3]. 因此，5-FU/LEV 曾被用作结肠癌的标准辅助化疗方案。C-04 研究比较了接受 5-FU 联合亚叶酸 (LV) 的患者5-FU/LEV 辅助化疗 1 年。5-FU/LV 方案取代 5-FU/LEV 作为标准辅助化疗方案。此外，研究表明：5-FU联合高剂量LV与低剂量LV相比，9-12个月与6-8个月的辅助化疗相比无优势。 [5] 国家综合癌症网络 (NCCN) 结肠癌临床实践指南推荐 6 个月的 5-FU/LV 作为低风险 II 期结肠癌的标准佐剂。化疗。5-FU/LV 方案取代 5-FU/LEV 作为标准辅助化疗方案。此外，研究表明：5-FU联合高剂量LV与低剂量LV相比，9-12个月与6-8个月的辅助化疗相比无优势。 [5] 国家综合癌症网络 (NCCN) 结肠癌临床实践指南推荐 6 个月的 5-FU/LV 作为低风险 II 期结肠癌的标准佐剂。化疗。[5] 美国国家综合癌症网络 (NCCN) 结肠癌临床实践指南推荐 6 个月的 5-FU/LV 作为低风险 II 期结肠癌的标准佐剂。化疗。[5] 美国国家综合癌症网络 (NCCN) 结肠癌临床实践指南推荐 6 个月的 5-FU/LV 作为低风险 II 期结肠癌的标准佐剂。化疗。

40 多年来，5-FU 已用于治疗晚期结直肠癌。其单药方案疗效有限，有效率仅为10%-15%。对 18 项临床试验的 3300 名患者进行的荟萃分析显示，5-FU 联合 LV 的有效率从 11% 提高到 21%（P0.0001）[6]。此外，多项研究探讨了5-FU不同给药方式和剂量对疗效和毒性的影响，相关荟萃分析显示，5-FU静脉滴注有效率显着高于静脉推注（22% vs 14%） , P0.0002），胃肠道毒性的发生率也较低[7-8]，因此NCCN推荐5-FU联合左室连续输注作为5-FU的标准给药方法。

1.2、卡培他滨

卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶，可通过胸苷磷酸化酶 (TP) 转化为 5-FU，在肿瘤组织中高度表达。利用肿瘤组织中TP活性高于正​​常组织的特性，达到选择性瘤内活化的目的，从而最大限度地发挥肿瘤杀伤作用，减少对人体正常细胞的损伤。每天 2 次同时给药模式模拟连续输注 5-FU 以在药物作用部位提供稳态血浆浓度。

X-ACT 研究纳入 1987 例术后 III 期结肠癌患者，随机分为卡培他滨组和 5-FU/LV 组。结果表明，卡培他滨组（-free，DFS）的无病生存时间至少与5-FU/LV组相当，毒副作用更低（P0.001）[12].因此，单药卡培他滨方案也可用于结肠癌手术，是术后辅助治疗的标准方案之一。NCCN推荐卡培他滨/m2，每日2次，第1-天口服14、每2周重复一次，共24周作为结肠癌术后的辅助治疗。

范等人。综合分析比较卡培他滨单药和5-FU/LV静脉推注方案治疗晚期结直肠癌的两项III期临床研究，发现卡培他滨单药有更高的有效率（25.7% vs 16.@ >7%，P0.0002），两组在疾病进展时间和总生存时间方面差异无统计学意义[13]。卡培他滨单剂量治疗晚期或转移性结直肠癌癌症为 2000-/m2/天，在第 1-14 天分两次口服，然后休息 7 天，每 3 周重复一次。

1.3、 奥沙利铂

奥沙利铂是一种新型的第三代铂类化疗药物。与其他铂类药物一样，两者都使用 DNA 作为作用位点。铂原子和 DNA 链形成链内和链间交联，以阻止 DNA 复制和转录。奥沙利铂与DNA快速结合，对RNA有一定作用。体内外试验均表明与顺铂、卡铂等无交叉耐药性，骨髓抑制较轻，较易与其他抗肿瘤药物合用。

欧洲一项国际多中心研究首次证明奥沙利铂联合5-FU化疗即6个月辅助化疗优于5-FU/LV方案。共有 2246 名 II 期或 III 期结肠癌患者参加了该研究。结果显示，本组Ⅲ期患者5年DFS绝对值提高7.5%（P=0.005）[14].-C07研究进一步证实了奥沙利铂辅助治疗的作用，2047例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者术后随机接受FOLX或5-FU/LV辅助化疗，两组4年DFS均为73.@ >2% 和 67.0% (P0.004）[15]。

一项随机 III 期研究比较了伊立替康联合静脉推注 5-FU/LV (IFL) 方案和奥沙利铂加伊立替康 (IROX) 方案在晚期转移性结直肠癌一线治疗中的疗效。该方案在有效率、PFS和总生存时间（，OS）方面优于后两种方案[16]。NCCN 推荐它作为晚期或转移性结直肠癌的标准一线化疗方案。在目前广泛使用的方案中，奥沙利铂在第一天以 85 mg/m2 静脉内给药 2 小时，每 2 周重复一次。III期研究比较了奥沙利铂和卡培他滨对2034例转移性结直肠癌患者的疗效，发现两组的中位PFS相似（8.0个月）vs8.5个月），

1.4，伊立替康

伊立替康是天然喜树碱的半合成衍生物，通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。它可以选择性地作用于拓扑异构酶I，在DNA空间构型、复制、重组、转录和有丝分裂过程中具有非常重要的干预作用，使DNA单链和双链断裂，从而诱导癌细胞凋亡。

该研究比较了伊立替康联合静脉推注 5-FU/LV (IFL) 方案和单用 5-FU/LV 治疗 III 期结肠癌的疗效。结果显示 OS 没有改善（P =0.74） 或 DFS（IFL 组 P =0.84），IFL 组出现中性粒细胞减少，发热中性粒细胞减少和更高的死亡风险[18].此外-3研究和研究发现，伊立替康联合静脉输注5-FU/LV()方案用于结肠癌辅助化疗并不优于5-FU/LV方案[19] -20]. 因此，含伊立替康的方案不适合结直肠癌的辅助化疗。

方案在晚期结直肠癌一线治疗中的相对疗效的证据来自交叉研究。在这项研究中，患者开始使用任一方案进行治疗，并在疾病进展时切换到另一种方案。结果显示这两种方案作为一线治疗的缓解率（56% vs 54%）和疾病进展时间（无，PFS）（8.5 个月 vs 8.0 个月） , P =0.26）类似于[21]。这一结论得到了等人的 III 期临床研究的进一步支持，该研究比较了初治转移性结直肠癌与该方案的疗效和毒性。2 两组的缓解率、PFS 和 OS 无显着差异 [22]。基于以上证据，NCCN 推荐的方案（伊立替康/m2 静脉输注，第 1 天；LV 400 mg/m2 静脉输注 2 小时），第 1 天，然后是 5-FU 400 mg/m2 静脉推注，然后是 5-FU 1200 mg/m2 / 天 x 2 天，连续静脉输注 46-48 小时；每 2 周重复一次）用于结直肠癌的晚期或转移性姑息性化疗。

1.5、西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种靶向人 EGFR 的 IgG1 人鼠嵌合单克隆抗体。它可以通过抑制受体相关酪氨酸激酶的激活，竞争性抑制EGFR与其配体的结合，抑制细胞周期进程，诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子（VEGF）的产生。减少肿瘤血管生成、细胞迁移和侵袭。其次，西妥昔单抗还通过刺激补体介导的细胞杀伤作用和抗体依赖的细胞杀伤作用而具有间接的抗肿瘤作用。大量文献报道，KRAS 基因密码子 12 或 13 突变的肿瘤对 EGFR 抑制剂西妥昔单抗治疗不敏感[23、24]。因此，西妥昔单抗不应用于已知 KRAS 密码子 12 或 13 突变的患者，

试验证明了西妥昔单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的作用。患者被随机分配接受或不接受西妥昔单抗治疗。结果表明，对于 KRAS 野生型患者，加用西妥昔单抗可显着改善 PFS（7）0@>9 个月 vs 8.7 个月，P = 0. 02）[25]. 一项来自一项随机 II 期试验的 OPUS 数据的回顾性分析发现，对于 KRAS 野生型患者，西妥昔单抗联合用药与单药相比提高了客观缓解率（57% vs 34%，P= 0.0027）@> 和 PFS（8.3 个月 vs 7.2 个月，P=0.0064） 显着改善[26]。值得注意的是，近期的一些临床试验结果表明，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的化疗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌并没有带来任何额外的获益。III 期研究-VII 表明，在 FLOX 方案中添加西妥昔单抗并未对 PFS 或 OS 带来任何益处 [27]。此外，COIN研究还发现，西妥昔单抗联合或一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者，与单独化疗相比，西妥昔单抗联合治疗并未延长OS（17.0个月） vs 17.9 个月，P =0.67）@> 或 PFS（8.6 个月 vs 8.6 个月，P=0.6 0）[28]. 现行 NCCN 指南与西妥昔单抗联合使用（/m2,

1.6，贝伐单抗

贝伐单抗是一种针对 VEGF-A 的 149-KD 重组人单克隆 IgG1 抗体。可选择性结合循环血中的 VEGF，避免 VEGF 与细胞膜上的受体结合，抑制微血管生成，限制肿瘤细胞的血供，降低间质压力，增加血管通透性，加速化疗药物的转运，促进肿瘤。内皮细胞的凋亡。

该研究是一项比较 IFL 单独和 IFL 加贝伐单抗在转移性结直肠癌一线治疗中的 III 期临床研究。结果表明：IFL联合贝伐单抗比单独使用IFL更有效（44.8% vs 34.8%，P=0.004），PFS（ 10.6 个月 vs 6.@>2 个月，P0.001） 和 OS（20.3 个月 vs 15.6 个月， P0.001）显着提高[29]，根据该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年批准使用贝伐单抗。转移性结直肠癌的一线治疗。2005年，欧洲药品管理局（EMA）批准贝伐单抗联合伊立替康用于转移性结直肠癌的一线治疗。目前，

综上所述，目前大肠癌的药物治疗主要包括以上六类药物。这些药物的规范合理使用，不仅降低了Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者的术后复发率，而且大大延长了晚期患者的疾病进展时间和生存时间，提高了生活质量。基于临床研究数据规范合理用药是结直肠癌治疗的关键，未来的治疗研究仍将侧重于优化化疗方案以提高疗效、减少副作用，并针对不同患者实施个体化治疗。合理设计的随机对照临床药物研究是大肠癌规范用药的重要参考。