一个不可：奥希替尼结构设计的奥秘仍然是个迷？

奥希替尼（ ）是治疗非小细胞肺癌（ ）的第三代靶向药物，于2015年上市，对EGFR耐药突变的患者疗效极佳。阿斯利康年报显示，2019年奥希替尼全球销售额达到31.89亿美元。巨大的市场使得一大批药企和机构仍在积极开展第三代EGFR抑制剂的研究。国内的恒瑞医药、上海埃利斯、贝达医药等公司也在开发基于奥希替尼的类似核心结构。第三代EGFR抑制剂。然而，一个不容忽视的问题是，迄今为止，奥希替尼的结构设计之谜仍是一个谜。例如， 与有突变的 EGFR 突变体的结合比没有突变的相应突变体更强。这样的特征是如何获得的？奥希替尼如何与 EGFR 激酶突变体结合？这些问题没有明确的答案。

来源

近日，北京大学云红教授团队和纽约研究所奥希替尼对EGFR突变体的特殊结合模式研究。相关成果发表在最新一期药物化学顶级期刊上。

这项结构药理学研究实验确定了奥希替尼与四种含有野生型“守门人”残基和突变“守门人”残基的复合物结合的晶体结构。共价连接的 EGFR 激酶。一个非常意外的发现是，当奥希替尼与EGFR结合时，其吲哚基团向“看门人”残基采取构象，与侧链形成疏水相互作用，有利于药物分子的结合；当西替尼与未突变的 EGFR 激酶结合时，吲哚基团呈现背离“看门人”残基的构象，并且不与后者有效相互作用（图 1）。四种复合物的晶体）相互比较，

图 1. () 结合野生型和突变型 EGFR 激酶的方式不同（来源：of ）

奥希替尼的这种结合模式完全出乎意料，甚至可能是盲相设计的结果。在分子水平上，这究竟是如何发生的？联合研究团队通过先进的无偏全原子分子动力学模拟（MD）计算模拟技术，对奥希替尼的结合进行了进一步的深入研究。与 EGFR 的结合很可能会翻转其吲哚基团（即朝向“看门人”残基），并揭示了这种现象的动态（图。奥希替尼更接近 EGFR 残基的侧链（图。3）)，因此可能有助于共价结合的化学反应。结合实验确定，奥希替尼与 EGFR 突变激酶形成的复合物结构，

图2.分子动力学模拟揭示奥希替尼与野生型和突变型EGFR激酶结合的不同方式和动态过程（来源：of）

图3.分子动力学模拟揭示奥希替尼“弹头”到EGFR（SG）的距离分布（来源：of ）

云红教授表示，本研究展示了实验结构药理学和分子动力学模拟技术在新药研发中的应用价值。通过对药物分子与靶点的结合细节和动力学过程的深入研究，可以深入了解药物分子的结合原理和靶点选择性原理，从而为下一代高亲和力的设计提供可靠的指导。和高选择性的新药分子。

云红教授

据了解，云红教授是全球首个第四代EGFR抑制剂的共同开发者。2018年协助成立鸿运生物，致力于肿瘤耐药靶点新药的研发。公司现已完成近亿元的A轮融资，主导项目的第四代EGFR抑制剂有望全面解决包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂耐药问题。

参考：

小娥燕，等。的为。J.医学。化学（2020).