肺癌篇一两大EGFR抑制剂，全面解决EGFR耐药！（附肿瘤篇）

第112届AACR（美国癌症研究协会）年会终于拉开帷幕。开会后，编辑一直在关注。作为汇聚肿瘤学领域前沿的会议，它确实成为了全球癌症研究领域的风向标。许多临床前、临床前和临床研究数据。鉴于内容篇幅，今天小编整理了一些关于肺癌和胃肠道肿瘤的文章，希望这些研究成果能给大家带来新的思考。

点击此处查看摘要：

肺癌

一

两种主要的第四代EGFR抑制剂，

左右开弓，全面解决EGFR耐药！

肺癌的常见靶标之一是EGFR。EGFR靶向耐药是一个无法逃脱的魔咒，尤其是如何应对第三代奥希替尼（）的耐药，成为广大肺癌患者关注的焦点。今年AACR报道了两大EGFR第四代靶向药物BLU-701和BLU-945，惊喜多多！

首先是BLU-701对EGFR敏感突变（或）或双突变（/或/）具有良好的抑制作用。

而BLU-945是针对EGFR三重突变（EGFR + / / ）的强效和高选择性抑制剂，特别是EGFR敏感突变（或突变）、突变和突变以及EGFR + /突变，在皮下和颅内EGFR突变体中的体内活性肿瘤模型。

研究发现，虽然BLU-701和BLU-945都是第四代EGFR靶向药物，但它们的作用机制并不相同。效果一般，所以两者结合势在必行，期待未来临床试验的报告。

二

奥希替尼联合萨沃利替尼：耐药机制分析

该研究包括对先前的 EGFR 靶向治疗（）（一种口服、高选择性 MET-TKI）和研究的 B 组（每日一次口服奥希替尼 80 mg、 600 mg）耐药的二次 MET 扩增患者；方案修改后，对于≤55 kg 的患者， 的剂量减少至 300 mg。B组进一步细分为3个队列，分别为1）69例接受过第三代EGFR-TKI治疗且出现疾病进展的患者；2）51例未接受过第三代EGFR-TKI治疗的患者治疗前且呈阳性；3）18名患者之前未接受过第三代EGFR-TKI治疗，均为阴性。D组由每天一次口服奥希替尼80毫克和萨瓦替尼300毫克组成，42 例之前未接受过第三代 EGFR-TKI 且为阴性的患者。研究发现，除EGFR和MET突变外，11%的患者有KRAS突变，4%有突变。

三

AACR中出现了两种主要和第四代ALK抑制剂，

ALK战场回来了！

01

NUV-655：登场，震撼四人！

NUV-655 是一种 ALK/ROS1 酪氨酸激酶抑制剂，对各种 ALK 点突变如 , /, / 和 / 高度敏感。

我们知道 ALK 突变在使用艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼一段时间后会产生耐药性，虽然 ALK 突变肿瘤患者对三带 ALK 抑制剂劳拉替尼有反应，但随后很多人对 ALK 复合突变（/、/和/)，而 NUV-655 的出现可以解决这些阻力问题。此外，NUV-655具有很强的穿透血脑屏障的能力，入脑效果非常好。

该药物也将于今年开始临床试验。希望尽快上报临床试验数据，关注我们收藏的药品，关注肿瘤的最新动态！

02

TPX-0131：第四代ALK抑制剂，声音高！

除了NUV-655，今年的AACR会议还报道了第四代ALK抑制剂TPX-0131。它具有致密的大环结构，对大脑有很好的作用。肿瘤细胞系实验表明TPX-0131对ALK融合、ALK单突变和ALK复合突变敏感。除了比色瑞替尼、艾乐替尼和劳拉替尼对/S/T和劳拉替尼敏感性低之外，对其他ALK突变（例如，/和/）的敏感性超过其他ALK抑制剂。TPX-0131在ALK阳性耐药后晚期患者中的1/2临床研究。该研究预计将于今年第二季度开始。

四

NUV-520：

四代ROS1抑制剂，新鲜出炉！

在 ROS1 融合阳性的患者中，40% 的克唑替尼患者会发生突变，该突变也会导致对劳拉替尼和恩曲替尼产生耐药性。还有其他抵抗机制，和等。

NUV-520是一种新型的ROS1选择性抑制剂，不仅可以抑制野生型ROS1，而且对ROS1的其他关键突变也有显着影响。此外，研究表明，NUV-520针对中枢神经系统（CNS）的穿透进行了优化，进入大脑的效果更好。

五

克拉斯：

KRAS抑制剂的三位后来者带来新希望

KRAS 突变存在于许多肿瘤中。在人类癌症中，近 90% 的胰腺癌、30-40% 的结肠癌、17% 的子宫内膜癌和 15-20% 的肺癌中发现了 KRAS 突变。（大多）。它也发生在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中。到目前为止，还没有针对该目标的药物获准上市。然而，随着KRAS即将获批上市，KRAS靶材无法制造的历史逐渐被打破。今年AACR还报道了KRAS抑制剂的“后来者”，引发强烈关注。

RMC-4630是本公司研发的口服SHP2变构抑制剂。临床前研究表明，它对 SHP2 依赖性 RAS 信号突变，如 KRAS G12C、BRAF 和 KRAS 扩增具有抑制作用。在该药的临床前数据中，40例晚期KRAS突变患者的DCR为58%，KRAS G12C突变患者的DCR达到75%；

在本次会议上，礼来公司公布了新一代抑制剂，与and相比活性有了很大提高。然而，数据仍处于临床前阶段。能不能笑到最后，还需拭目以待！

BI-2852：一种小分子抑制剂，可以在纳摩尔水平上与 KRAS 蛋白结合。它的结合“口袋”不同于现有抑制剂。它与 KRAS 的结合可以影响 KRAS 和 GEF、GAP 和下游效应器的组合。在体外，该抑制剂被证明对 KRAS 基因突变的细胞具有抗增殖作用。基于这种抑制剂，勃林格殷格翰计划开发更有效和特异性的 KRAS 抑制剂。

六

O药联合化疗新辅助治疗，pCR高达24%，是化疗的10倍以上，有望改写治疗模式！

-816 是一项随机、开放标签、多中心的 III 期临床研究。这是世界上第一个也是目前唯一一个证实PD-1单克隆抗体联合化疗作为新辅助治疗可以使非转移性患者受益的III期临床研究。评估纳武利尤单抗（药物 O）联合化疗对可切除患者的新辅助治疗与单独化疗相比的疗效。在这项研究中，治疗剂量的药物 O 每 3 周给药一次。它不同于通常的临床剂量。该研究达到了完全病理缓解率（p-CR）的主要终点。其中，O药联合化疗组的p-CR率为24%，远高于化疗组的2.2%，超过10%。超过一倍。这意味着近四分之一的患者在手术后的标本中没有发现肿瘤细胞。次要终点方面，O-药物+化疗组的主要病理缓解率（MPR）是单纯化疗组的4倍（36.9% vs 8.9%）。此次O药联合化疗在肺癌新辅助治疗III期临床试验中的胜利，是免疫新辅助治疗首次在非小细胞肺癌（）中取得成功。这项研究的更长时间的随访结果也是预期的。@6.9% 与 8.9%）。此次O药联合化疗在肺癌新辅助治疗III期临床试验中的胜利，是免疫新辅助治疗首次在非小细胞肺癌（）中取得成功。这项研究的更长时间的随访结果也是预期的。@6.9% 与 8.9%）。此次O药联合化疗在肺癌新辅助治疗III期临床试验中的胜利，是免疫新辅助治疗首次在非小细胞肺癌（）中取得成功。这项研究的更长时间的随访结果也是预期的。

七

303研究：

替雷利珠单抗继一线药物后再次拿下二线，布局晚了

本次大会上，百济神州自主研发生产的替雷利珠单抗携303研究成果再次迎来了一个高光时刻。上海肺科医院周才存教授口头报告了中期分析结果。本研究共纳入 805 例二线或三线局部晚期或转移性疾病在铂类化疗后进展的患者，以 2:1 的比例随机分为替雷利珠单抗组（n=535）@ > 和化疗组 (n=270）.

结果：在中位 OS 的主要终点方面，在总体意向人群中，与化疗组相比，替雷利珠单抗组显着延长中位 OS 5.3 个月（17.2 vs 1< @1.9 个月，HR 0.64，P<0.0001），死亡风险降低 36%。特别是对于 PD-L1≥25% 人群的亚组， OS 获益更显着（19.1 vs 1<@1.9 个月，HR 0.52，P<0.0001），降低死亡率为 48%。OS 亚组分析显示，与非鳞状细胞癌相比，鳞状细胞癌更可能从替雷利珠单抗治疗中获益。

次要终点，在总体意向人群中， vs 化疗，中位 PFS 为 4.1 vs 2.6 个月，HR 0.64， 组将无进展风险降低了36%。其次，替雷利珠单抗组的ORR是化疗组的3倍，2<@1.9% vs. 7.1%，DCR分别为55.7% vs 42.@ >2%。

与化疗组相比，替雷利珠单抗组≥3级不良反应的发生率显着降低（14% vs. 66%），安全且可耐受。根据 303 研究的结果，CDE 之前已经接受了数百名患者。Zean 的新适应症上市申请，用于治疗接受铂类化疗后疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性患者。相信凭借强劲的数据，替雷利珠单抗赢得的二线治疗指日可待！

八

-3 研究：

信迪利单抗二线治疗肺鳞癌OS近1年

-3 研究是一项随机、对照、开放标签、多中心 III 期临床试验，在标准铂类化疗失败的晚期或复发性鳞状非小细胞肺病患者中评估辛迪单抗与多西他赛的疗效。细胞肺癌的疗效和安全性（ ）。在本次AACR年会上，中国医学科学院肿瘤医院史元凯教授公布了最终分析结果。本研究共招募了 290 名一线含铂化疗失败的受试者。分析结果表明，与多西他赛相比，信迪利单抗显着延长了 OS（1<@1.79 个月 vs 8.25 个月，HR=0.74，P=0.），达到研究的主要终点。研究人员评估的中位 PFS 为 4.

消化道

一

中国O药联合化疗一线治疗胃癌/胃食管

对于结节腺癌患者，OS 长达 14.3 个月

-649研究是迄今为止胃癌和食管腺癌领域最大的随机、对照、全球III期临床研究。去年8月-649研究显示OS和PFS达到双重终点，因此最新的胃癌指南推荐 联合化疗用于不能手术的局部晚期、复发或转移性HER2阴性胃癌患者。AACR年会公布了-649研究的中国亚组数据。共纳入208例未经治疗的中国晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者，其中156例PD-L1 CPS≥5（75%），将这些患者随机分为O药联合化疗组（n= 7 5）@> 和化疗组 (n=81）. 结果显示，在总人群中，两组的OS分别为14.3m vs 10.3m、HR0.3m。@0.61，两组的 PFS 分别为 8.3m vs 5.6m，HR 0.61。根据PD-L1表达水平进行亚组分析，显示无论PD-L1表达水平如何，O药联合化疗均优于化疗。与单独化疗相比，PFS 具有可接受的安全性。

二

: PD-1单药用于肝癌围手术期治疗，pCR率为15%

对于不可切除的肝细胞癌 (HCC)，目前尚无新辅助或辅助治疗的护理标准。这是一项开放标签、多队列的 IIa 期研究，21 名患者接受了 2 个周期的新辅助治疗 (Q3W)，然后是手术切除，然后是 8 个周期的辅助治疗。

结果表明，该研究达到了其主要终点。在接受肿瘤切除的 20 名患者中，4 名 (20%) 达到预定终点（肿瘤坏死 >70%），7 名（35%）肿瘤坏死≥50%。四名患者中的三名（15％）具有病理完全缓解，定义为100％肿瘤坏死。还显示了可耐受的安全性：28.6% 的患者发生 3 级 TEAE。这是迄今为止报道的针对肝癌的新辅助 PD-1 靶向单一疗法的最大试验，该研究的病理反应数据支持更大的试验，以确定与提高生存率相关的最佳临床终点，并评估围手术期 PD 的疗效和安全性-1 治疗。

三

单独使用特瑞普利单抗或与乐伐替尼联用

可切除肝细胞癌（HCC）的辅助治疗是可行的！

这是一项正在进行的 Ib/II 期试验，纳入了 18 名符合手术切除条件的 HCC 患者，其中 16 名可评估疗效。在研究的新辅助部分，A 组的患者接受了单剂量的特瑞普利单抗静脉注射，B 组的患者同时接受了特瑞普利单抗静脉注射加乐伐替尼 12 或 8 毫克每日口服（基于体重）。在术后辅助阶段，A组每3周静脉注射特瑞普利单抗；在 B 组中，每 3 周 Ni 给予 240 mg iv + ，持续 48 周。研究结果显示，3例（20%）患者达到主要病理缓解（MPR，残留肿瘤），A组2例，B组1例。16.7%（3/18)@ > 患者经历了 3 级以上 AE，16 名患者（A 组 8 名，B 组 8 名）接受了计划切除术，

四

研究：高危肝癌患者，

优先考虑与贝伐单抗联合使用

来自全球多中心III期临床试验的数据显示，作为一线药物，阿特珠单抗联合贝伐单抗（“T+A”方案）在中位OS和PFS方面优于索拉非尼。这是十多年来第一个显示肝细胞癌患者 OS 比索拉非尼显着改善的随机 III 期试验。AACR年会将展示该研究治疗高危肝癌患者的疗效和安全性数据。其中，具有高危因素的高危患者定义为肿瘤侵犯门静脉主干和/或受累主叶对侧的门静脉分支（Vp4），和/或胆管侵犯和/或或肿瘤占肝脏≥50%，其中阿特珠单抗+贝伐珠单抗组61例，索拉非尼组有 37 名患者（22%）。贝伐单抗联合贝伐单抗的疗效均在索拉非尼组。非高危患者的3-4级不良反应发生率为45%，高危患者为35%，5级AEs都为2%。

五

FGFR抑制剂治疗胆管癌，

堪比

今年 4 月 3 日，FDA 授予 FGFR 抑制剂突破性治疗指定，用于治疗先前治疗的具有基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌。该治疗是根据该药物的 II 期临床试验-CCA2结果确定的。共有 103 名融合/重排患者在接受了≥1 线全身治疗（包括吉西他滨-顺铂）后出现进展。所有患者每天一次口服 20 mg。结果显示，该研究达到了主要终点，确认的 ORR 为 4<@1.7% (43/103)。中位 DOR 为 9.7 个月，6 个月 DOR 率为 72 %.DCR为82.5%.mPFS为9个月；mOS为2<@1.7个月，12个月OS率为72%。在探索性生物标志物生物学分析中，融合（43.8%）和其他重排患者（34.8%）以及融合患者（4<@1.7%）和非- 融合患者 (4<@1.7%) @4.6%) 在 ORR 中基本一致。值得注意的是，在包括 TP53 突变（ORR，38.5% [5/13]）在内的同时发生的遗传改变的患者中，未观察到 ORR 的显着差异。

参考

2021 AACR官方网站

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