脑膜转移瘤的基因状态是怎么回事？（下）

脑膜转移是EGFR突变的非小细胞肺癌中极为危险的情况，但治疗往往缺乏明确的路径，甚至很难了解脑膜转移的遗传状况。WCLC 2021报道，广东省肺癌研究所吴一龙教授团队的一项研究表明，脑脊液（CSF）的检测可以指导对奥希替尼耐药和脑膜转移患者的靶向治疗，而脑膜转移患者继续奥希替尼治疗可能会受益更多。

在脑膜转移患者中，脑脊液中的基因异常比血浆中更容易检测到

该研究筛选了 80mg 奥希替尼耐药且在耐药进展部位出现软脑膜的 EGFR 突变患者。选择的患者进行脑脊液/血浆/组织的分子分析，其中脑脊液进行肿瘤细胞的体外培养和NGS检测。研究人员将在奥希替尼耐药后跟踪患者的后续治疗。

图 1 研究设计

结果共纳入81例符合条件的患者，其中耐药基因异常22例，无耐药基因59例。在所有 59 个 CSF 血浆配对样本中检测到至少一种基因变异。脑脊液和血浆样本的可检测遗传变异的中位率为 10%，在脑脊液样本中检测到更多独特的基因变异 (77%)，在血浆样本中检测到更少 (7%)。

配对脑脊液样本和血浆样本的耐药基因检测结果明显不一致。大量血浆检测结果为阴性，而配对的脑脊液样本可以检测到耐药基因，相反的情况很少见。

在配对样本中检测到的耐药基因异常包括在靶：EGFR、 、 、 和 EGFR 突变，脱靶包括 MET 扩增。

图2 脑脊液-血浆配对样本基因检测结果一致性低

脑脊液检测和奥希替尼对脑膜转移都很重要

根据基因检测结果（多为脑脊液样本）对22例耐药基因异常患者进行治疗，其中16例出现临床缓解。脑膜转移疗效评价：部分缓解1例，病情稳定7例；颅外病灶疗效评价：部分缓解1例，病情稳定9例。大多数患者的神经系统症状稳定或改善。

值得注意的是，奥希替尼或阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR扩增患者似乎疗效不错，而奥希替尼联合MET靶向药物治疗MET扩增也有较好疗效。不同基因及治疗方案及疗效如下图所示：

图3 不同耐药基因的治疗方案及疗效

从左到右依次为患者编号、耐药基因、耐药基因药物治疗可能性（浅绿色为潜在可用药、浅蓝色为可药物治疗）、神经系统症状（深棕色为好转、浅棕色为稳定、粉色为恶化） ，对脑膜转移的反应（蓝色为部分缓解，绿色为疾病稳定，灰色为疾病进展），对颅外转移的反应（颜色同上），存活时间（浅蓝色为脑脊液样本，深蓝色为颜色为血浆样本，棕色是组织样本，箭头代表还活着，三角形代表死亡），治疗计划。

59例未检测到耐药基因异常的患者中，18例接受奥希替尼80mg+其他治疗（包括化疗/贝伐单抗/放疗），中位总生存期（OS）为14.3个月；14 例患者接受增加奥希替尼剂量，中位 OS 为 12.5 个月；5 名患者继续使用 80mg 奥希替尼，中位 OS 为 5.2 个月；奥希替尼+其他治疗5例，中位OS​​7.2个月；17例换药，其他治疗未使用奥希替尼，中位OS​​为5. 5个月。59 名患者的中位 OS 为 7.8 个月。

奥希替尼80mg联合其他治疗组的临床反应率（症状改善和稳定性）最高，达到81.3%。脑膜转移疗效评价，奥希替尼联合其他治疗组稳定9例，奥希替尼联合其他治疗组。西替尼剂量增加组4例稳定，敷料组4例稳定。

对奥希替尼耐药的脑膜转移患者继续接受基于奥希替尼的治疗似乎有生存获益。

图 4 无耐药基因异常患者的治疗方案及疗效

脑膜转移瘤的未来治疗途径

脑脊液的检测在未来脑膜转移瘤的治疗中起着重要作用。当患者对奥希替尼耐药时，如果颅外病变进展，将进行病理活检和血浆检测。如果患者有脑膜转移，将进行脑脊液细胞检查。学习和测试。如果上述检测结果表明存在可以靶向治疗的基因异常，则可以进行相应的靶向治疗。如果未检测到明显的耐药基因异常，则继续奥希替尼治疗并与其他治疗相结合。

图 5 CSF cf DNA 检测指导脑膜转移瘤的治疗模式

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