肺癌的EGFR‐TKIs治疗的耐药机制及治疗策略分析

肺癌是世界上最常见的癌症之一，男性和女性的发病率都很高。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）通过明确靶向激活EGFR突变，显着改善了肺癌患者的预后，不幸的是，在EGFR-TKI治疗后出现耐药是不可避免的。因此，有必要了解肺癌EGFR-TKI耐药的复杂机制，为更好的靶向治疗提供依据。最近发表的一篇文章深入分析了EGFR-TKI治疗的耐药机制以及目前可能的治疗策略，分享如下：

EGFR-TKIS

自 1960 年代发现酪氨酸激酶以来，已经开始研究能够靶向和抑制 TKs 的分子。最初，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了两种用于治疗肺癌的 TKI，厄洛替尼 ( ) 和吉非替尼 ( )。迄今为止，有多种酪氨酸激酶抑制剂分子被 FDA 批准用于临床。这些分子根据其设计和开发主要分为四代（见表1).

表 1：一、部分二、第三代和第四代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂

肺癌EGFR-TKI耐药机制中的耐药激活突变

EGFR-TKI是治疗具有激活突变的肺癌的首选药物。尽管初始反应良好，但大多数患者在治疗后几个月内对 EGFR-TKI 产生了耐药性。EGFR检测最常见的耐药原因是继发性点突变，通过竞争性阻断第一代和第二代EGFR-TKI增加EGFR激酶结构域对ATP的亲和力，导致耐药。

目前，三级突变是导致对不可逆 EGFR 抑制剂耐药的最常见机制，文献显示突变约占肺癌患者对奥希替尼的获得性耐药的 19%。新出现的数据表明sum突变发生在两个等位基因背景中，顺式（在同一个等位基因上）和反式（在不同等位基因上），如果sum突变都在反式构象中，则细胞对第三代EGFR-TKI表现出耐药性，但仍对第一代和第三代 EGFR-TKI 的组合敏感。但这种组合（第一代和第三代 EGFR-TKI）的可重复性仍有待探索。然而，含有顺式结构的细胞对所有现有的 EGFR-TKI（单独或组合）显示出抗性。在第三代 EGFR-TKI 耐药中，

02通过旁路激活诱导EGFR-TKIS耐药

C-Met 是肝细胞生长因子受体的靶受体，其扩增在肺癌对 EGFR-TKI 耐药的发展中起重要作用。最近的研究表明，MET 扩增约占第一代 EGFR-TKI 获得性耐药的 5% 至 22%。

HER2基因是EGFR-TKI耐药肺癌患者癌症治疗的一个相对较新的靶点。研究表明，HER2 扩增可能是肿瘤对抗 EGFR 药物失去敏感性的原因之一。

HGF 是 C-MET 受体的配体，可通过 EGFR 旁路信号触发 MET 激活，诱导肺癌对 EGFR-TKI 的耐药性。一项体外研究表明，HGF 介导的 MET 扩增是导致肺癌细胞系对 EGFR-TKI 产生耐药性的原因。此外，Yano 等人。分析了来自 93 名 EGFR 突变肺癌患者的 97 个肿瘤标本，得出的结论是 61% 的标本显示 HGF 高表达。这种高 HGF 表达与肺癌患者对 EGFR-TKI 的获得性和原发性耐药相关，而 50% 与获得性耐药相关的样本显示出高 HGF 表达与 MET 扩增和突变。另一个研究小组还发现，HGF 通过 GRB2 相关结合蛋白 1 (GAB1) 信号通路，导致 EGFR 突变肺癌患者的耐药性。虽然在EGFR-TKI耐药中，EGFR-激酶结构域的二次突变很常见，但HGF或MET在EGFR-TKI耐药肺癌中的作用不容忽视。

是一种 TK 受体，其异常通过激活 EGFR 旁路信号传导对 EGFR-TKI 产生耐药性，并且在包括肺癌在内的许多癌症中过表达，导致早期预后不良。几项体外和体内研究表明，肺癌对 一、 第二代和第三代 EGFR-TKI 具有耐药性。单独或与其他药物联合靶向表达可能是克服肺癌EGFR-TKI耐药性的一种可能策略。

成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 通路控制许多细胞功能，包括细胞存活、增殖和迁移、代谢和细胞周期进程。FGFR 在肺癌中对 EGFR-TKI 的原发性和获得性耐药中也起着核心作用。这种和融合的高表达可能与对EGFR-TKI的抗性有关。因此，FGFR激活是肺癌患者对EGFR-TKI产生耐药性的可能原因之一。

03 EGFR下游通路激活介导的EGFR-TKI耐药

K-RAS 突变发生在大约 15%-25% 的患者中。多项荟萃分析表明，K-RAS 突变与对 EGFR-TKI 敏感性丧失和生存率低有关，这些研究表明，K-RAS 突变是肺癌患者生存率低和对 EGFR-TKI 耐药的指标.

PTEN 是一种在包括肺癌在内的许多癌症中发现的抑癌基因，它调节细胞周期进程和细胞存活，并且在大多数肿瘤中被下调。几项体外和体内研究表明，肺癌中 PTEN 表达的丧失通过持续激活 EGFR 下游 AKT 信号通路促进对 EGFR-TKI （如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）的耐药性。表达可作为肺癌耐药的新生物标志物。

BRAF 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在 MAPK/ERK 通路（包括 EGFR/RAS/RAF 信号通路）中起关键作用。一项临床研究表明，BRAF 突变（2 例）导致对 EGFR-TKI 的获得性耐药。临床前数据表明，BRAF-V600 突变使突变肺癌患者对第三代 EGFR-TKI 产生耐药性。尽管研究支持 BRAF 突变在获得性 EGFR-TKI 耐药中的作用，但需要进一步的研究来证实这一点。

可以激活 PI3K 和 Akt 信号通路中的体细胞突变以促进癌细胞增殖、生长和存活。一份报告显示，大约 4.1% 的肺癌患者发生突变，并且与更短的中位进展时间和更差的 OS 相关。另外两项研究也表明，突变导致 EGFR 突变肺癌患者预后不良。这些研究表明，突变与对 EGFR-TKI 的获得性耐药之间存在非常罕见的联系，这需要进一步的研究来证实。

-TKIS抗性的其他机制

EMT是在胚胎发育过程中发生的一种众所周知的生理现象，在此期间上皮细胞获得间充质细胞的功能和表型。这种转变也存在于许多起源于上皮细胞的癌症中。多项研究表明，EMT 是肺癌对 EGFR-TKI 耐药发展的重要事件，因此，靶向 EMT 上皮间质转化的变化可能会改善和恢复肺癌患者对 EGFR-TKI 的敏感性。

是长度为 18-25 个核苷酸的小型非编码调节 RNA，在癌症诊断和治疗中具有进化作用。在癌症治疗期间，许多通过靶向 EGFR 信号通路具有特定的调节作用。miR-21是研究最多的在肺癌细胞生长和侵袭过程中上调EGFR-TKI，通过抑制抑癌基因PTEN的表达和表达诱导EGFR-TKI耐药。此外，已研究 miR-214、miR-103 和 miR-203 通过其他途径介导对 EGFR-TKI 的耐药性。这些研究证明了对 EGFR-TKI 获得性耐药的重要作用，针对这些可能是 EGFR-TKI 耐药肺癌患者的有效治疗选择。

众所周知，表观遗传变化通常发生在肺癌的发展和进展过程中。参与癌症起始和进展的表观遗传修饰是 DNA 甲基化模式和组蛋白修饰的改变。现有研究表明，这些表观遗传失调使肺癌患者易对 EGFR-TKI 产生耐药性，因此，使用表观遗传治疗可能会克服 EGFR-TKI 耐药性，并使对先前无效的 EGFR-TKI TKI 产生耐药性的肺癌细胞重新敏感。

图 1：EGFR-TKI 耐药机制示意图和克服耐药的可能治疗策略

克服肺癌EGFR-TKI耐药的最新策略01不可逆EGFR抑制剂的使用

为了克服肺癌患者介导的 EGFR-TKI 耐药性，开发了几种第二代 EGFR-TKI，如阿法替尼、达克替尼和来那替尼。这些第二代EGFR-TKI与EGFR基因797位的半胱氨酸残基形成不可逆的共价键。但由于剂量依赖性毒性和显着的副作用，这些第二代抑制剂在临床水平上失败了。随后，第三代抑制剂被开发用于治疗介导的 EGFR-TKI 耐药，并显示出令人惊讶的疗效。然而，由于 EGFR TK 结构域的 ATP 结合区发生突变，对第三代 EGFR-TKI 的敏感性丧失。因此，使用非 ATP 竞争性变构抑制剂可以逆转介导的耐药性。然而，这些变构抑制剂单独使用时是无效的，但与西妥昔单抗联合使用时有效。因此，突变第四代变构抑制剂的发现可能是克服肺癌患者对第三代抑制剂获得性耐药的可能策略。

02抑制异常EGFR旁路信号通路克服肺癌EGFR-TKI耐药

EGFR 平行信号通路的异常激活，例如 MET 扩增和 HGF 过表达，是导致肺癌患者对 EGFR-TKI 耐药的因素。因此，抑制 MET 扩增、抑制 HGF 过表达以及使用 HGF 和 MET 单克隆抗体联合拮抗（ ）可以克服肺癌中 EGFR-TKI 的耐药性。到目前为止，已经开发了几种 MET 抑制剂，如 、 、 、 和 ，用于治疗 EGFR-TKI 耐药肺癌患者。

03 免疫疗法：单一疗法或联合疗法

单独或联合免疫疗法为EGFR-TKI耐药肺癌患者提供了另一种有希望的治疗选择。FDA 已批准多种 PD-1/PD-L1 抑制剂用于治疗晚期疾病。然而，免疫疗法作为单一疗法对 EGFR 突变 EGFR-TKI 耐药的患者效果较差。与免疫疗法和现有EGFR-TKI联合治疗可能会提高EGFR-TKI耐药肺癌的治疗效果。然而，在联合治疗的几项临床试验中，出现了较大的毒副作用，需要更加谨慎的方法以备将来考虑。然而，

04 克服肺癌EGFR-TKI耐药的组合策略

由于耐药机制的复杂性，联合治疗在许多情况下会产生非常有效的结果。表 2 总结了用于克服肺癌中 EGFR-TKI 耐药性的组合策略的研究。

表 2：克服肺癌对 EGFR-TKI 耐药的联合治疗策略

结论与展望

迄今为止，用于治疗肺癌的EGFR-TKI已经研发了四代，但EGFR-TKI耐药的出现仍是目前肺癌治疗中最受关注的问题。更好地了解导致 EGFR-TKI 耐药的机制可以导致靶向药物选择。靶向EGFR突变、EGFR替代信号通路失调和下游EGFR信号通路突变是克服肺癌EGFR-TKI耐药最有希望的治疗靶点。第三代 EGFR-TKI 通过逆转对第一代和第二代 EGFR-TKI 产生的耐药性取得了可喜的成果。然而，在第三代EGFR-TKI治疗后，耐药性必然会产生，下一个避免耐药性的策略可能是联合治疗，其中EGFR抑制剂可与单克隆抗体或免疫检查点抑制剂联合使用。据观察，最近发现的第四代变构抑制剂单独使用效果较差，但与单克隆抗体联合使用效果显着。新出现的证据表明，免疫疗法和 EGFR-TKI 的组合在肺癌患者中具有相对有希望和持久的反应，但其有效性和安全性仍有待进一步研究证实。

参考：

K, , RR 等人。在肺上和肺内

.[J].Med Res Rev, 2020

杭州莲花医学检验所有限公司

莲花是启迪控股的子公司，专注于肿瘤精准医疗领域的技术研发和基因检测服务，服务网络覆盖全国22个省市。联合研发中心位于北京亦庄开发区，并成立杭州实验室。凭借优质的产品和服务，得到了国内数百家专业肿瘤医疗机构的高度认可。

联合医学检验所严格按照：2012和CAP标准建立了完善的质量管理体系，并积极参与外部能力验证活动，通过了卫生部临床检验所（NCCL）2017、2018、与满分@>2019年进行了多次高通量测序实验室间质量评估，在欧洲分子遗传诊断质量联盟（EMQN）组织的多项评估中取得优异成绩。2020年，联合医学实验室以“零缺陷”顺利通过美国病理学家协会（CAP）的权威认证，联合医学检验所正式进入国际权威临床检验标准质量认证体系行列。实验室检测工作标准化达到国际水平，出具的检测报告具有国家互认和国际公信力。

凭借强大的研发实力和技术优势，莲花医疗与全国近300家三甲医院和肿瘤医院及机构建立了精准医疗业务合作；支持和参与国内大型医学研究项目30余项，受到广泛关注。