奥希替尼抗药了怎么办 医学专业肺癌终点OS实现历史性突破达到阳性终点的终点？

*仅供医疗专业人员使用

综合考虑多种因素，单独选择用药。

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过78.1万例[1]，其中非小细胞肺癌（）约占85%[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变比例较高（亚洲患者为50% vs西方患者为10​​%~15%）[3]。针对EGFR突变，我国已推出第三代靶向药物，且大部分已纳入医保，包括第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代EGFR-TKI（阿法替尼）和达克替尼）以及第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、福美替尼），临床一线药物如何选择？

看疗效——长期生存才是终极目标

2019 年 8 月，根据研究数据，中国批准奥希替尼用于一线治疗局部晚期或转移性 EGFR 敏感突变（外显子 19 缺失或突变）的其他适应症。

该研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照 III 期临床研究，旨在评估奥希替尼单药治疗（80mg PO QD，n=279） 或标准 EGFR-TKI 治疗）（SoC，包括吉非替尼PO QD 或厄洛替尼 PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期患者的疗效和安全性。

最终结果显示所有疗效终点均为阳性，创下多项突破性成果：

(1）主要终点PFS首次达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，与对照组10.2个月相比，增加8.7 个月，HR=0.46，将进展或死亡风险降低 54%。

(2）关键次要终点OS取得历史性突破，达到阳性终点。在研究中，虽然使用第一代TKI的患者中有1/3在耐药后转入奥希替尼组(即对照组三分之一的数据是产生耐药后序贯奥希替尼的数据），但最终总生存时间，奥希替尼一线使用组仍达到38.6个月，与第一代TKI组31.8个月的中位OS延长了6.8个月的生存时间，具有统计学意义和临床意义（HR=0.799，P =0.0462）！两组3年生存率分别为54% VS 44%，这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群中首次OS突破！间接表示1代+3代的顺序，但生存效益不如一线直接3代TKI 瑞替尼。

今年的 ASCO 会议报告了 III 期研究的结果。与吉非替尼相比，第三代EGFR-TKI阿米替尼一线治疗EGFR突变肺癌患者显着延长中位无进展生存期（PFS）9.4个月（19. 3 个月 vs9.9 个月，HR0.46，P[4]。

第三代奥希替尼和阿美替尼在PFS上明显优于第一代TKI，HR值均0.46，即对于新治疗的EGFR突变肺癌患者，阿美替尼是一线选择 奥希替尼或奥希替尼都将疾病进展或死亡的风险降低了 54%。但长期生存是患者追求的最终目标，而奥希替尼是目前唯一一个证明OS比第一代TKI更长的第三代TKI。

看预后——不“担心”是最好的选择

耐药性是靶向治疗的一个重要问题。虽然一线使用第三代EGFR-TKI显着延长了耐药时间，但耐药后的治疗是临床亟待解决的问题。其耐药机制及潜力讨论治疗方案对后续治疗至关重要。

根据 2018 年 ESMO 大会报告的研究分析 [5]，91 名晚期奥希替尼一线治疗患者最常见的原因是 MET 扩增（15%）和耐药后 EGFR 继发性突变。 （7%、+1%、+1%、1%）。其他原因包括HER2扩增（2%）、突变（7%）、BRAF突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。

值得注意的是，一线治疗对奥希替尼产生耐药的机制比二线治疗简单。

外显子位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一。尽管尚未确定靶向的最佳策略，但已经出现了多种潜在的治疗方法。在一项纳入 21 名患者的研究中，7 名患者对 EGFR/MET 双特异性抗体 JNJ-372 有反应 [6]。

在奥希替尼一线治疗中，约 15% 的疾病进展患者出现组织学改变 [7]；在第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后癌症进展的患者中有 3%-5% 发生了小细胞组织学类型转化 [8]。因此，进行性病变的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时，推荐铂+依托泊苷化疗。在一项对 58 例 EGFR+ 小细胞肺癌转化患者的回顾性研究中，54% 的患者对铂+依托泊苷有临床反应 [9]。观察到从发现到组织类型转换的中位生存时间为 10.9 个月（95% CI：8.0-13.7 个月）。

多年来，奥希替尼的耐药机制和治疗方法已初步阐明。对于刚刚上市的第三代药物，如阿美替尼，耐药机制仍有待探索，后续治疗方案也有待探索。

看性价比——医保报销更实惠！

对于药物的临床使用，除了要考虑药物的疗效外，还要考虑药物的适应症、药物的价格等因素。 2021年新医保政策将从3月1日起正式实施。尼日利亚一、二线适应症全部纳入医保，是目前国内唯一一、二线治疗全部纳入医保的第三代EGFR-TKI。

靶向药物进入蓬勃发展的快车道。针对EGFR突变，国内已有多款原研药和仿制药上市，为患者提供了更多选择。对于新诊断的晚期EGFR阳性患者，一线选择应综合考虑疗效、安全性、成本效益和生存预后。

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**截至 2021.07.07

批准文号CN-有效期2021-12-31

参考文献

1.陈WQ，孙KX，RS。的和中的 , 2014. 。 2018;27:1e14.

2. HO、G、JM 等人。 KRAS 和非细胞肺中的 。摩尔医学。 2016;22:.

3.关宏，刘刚，谢菲，等。 Cost-of as a-line in With EGFR- Non-Cell Lung in [J]. , 2019, 41(11)@ >: 2308-2320. e11.

4.2021 ASCO #9013

5. S 等人。 OF TO -LINE：来自 III .2018 ESMO 的数据

6. EB、Cho BC、Lee JS 等人：JNJ-（JNJ-372)，一种 EGFR-cMet，在 EGFR-非细胞肺中（）。J Clin 37:9009 , 2019 (15)

7. AJ，陈 JM。等人：以及 EGFR-Lung 中的 Off-As to-line。临床研究。 2020 年 6 月 1 日；26(11)@>:2654-2663. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3563. Epub 2020 年 1 月 7. PMID: ; : .

8. LV, BA, Dias-D, et al: 和肺到 EGFR。科学医学 3: , 2011

9. N, SN, O'Kane G, et al: EGFR- that to -cell lung and : .临床杂志 37:278-285, 201