EGFR-TKI肺癌专业委员会受体酪氨酸激酶抑制剂抑制剂

57中华肺癌杂志22卷第2期2019年2月1009-3419.2019.02.01·专家共识·EGFR管理专家共识-TKI不良反应 中国抗癌协会肺癌专业委员会【 】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（-，EGFR--）如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等已成为突变阳性晚期非-中国小细胞肺癌（细胞肺，-）。作为一线治疗药物，奥希替尼也被批准用于突变阳性晚期疾病的二线治疗。EGFR-TKI常见的不良反应（药物，ADR）包括皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎、肝损伤、间质性肺病等。

【关键词】EGFR-TKI；肺肿瘤; 不良反应; 专家共识 EGFR-TKI ADR of Lung , Anti-ding: Shun LU, E-mail: shun.lu@ of , to , , ErbB (EGFR-TKI), , , and , are【】 as a for with non-cell肺（）谁有 EGFR mu-in。并且符合790M-。皮疹、、、、和（肺，ILD）在 EGFR-TKI 中。肺，抗，对 EGFR-TKI (AE) 和 .Key EGFR-TKI；肺; 药品; 治疗后疾病进展，EGFR）突变阳性晚期非小细胞肺癌（非进展性，局部晚期细胞肺EGFR突变阳性，经检测证实）一线治疗，分期或转移性成人多方随机治疗耐心 。

据研究[1-11]，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和EGFR-TKI与化疗如巴法替尼和化疗相比，都有各自的特异性不良反应，可显着提高患者的无进展生存时间，包括皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎、肝损害、间质性（free，PFS），以及3级及以上不良肺病（lung，ILD）等。目前我国临床反应明显低于化疗，确立了吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼床中EGFR-TKI引起的不良反应没有统一的诊治策略。一线治疗和预防措施，以及如何管理 EGFR-TKI 引起的不良部位。这四种药物均已获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的紧急批准用于一线治疗。晚期EGFR敏感突变。此外，第一、二代由中国抗癌协会肺癌专业委员会牵头邀请，邀请中国一代EGFR-TKI治疗耐药，EGFR突变检测呈阳性。在 Mok [12] 的研究中，标准化部多位专家与其他专家共同制定了这一共识。对于国内已获批的治疗，奥希替尼可显着延长此类患者的PFS（10.1个月vs市内EGFR-TKI药物，不良反应发生率，高危因素4.4 个月，P 0.05)，

事实上，影像学检查在临床上也是 DILI [34] 级]。常用于鉴别诊断过程。中医药治疗腹泻的优势在于缓解腹泻，同时整合EGFR-TKI相关DILI的临床诊断和鉴别诊断，调节胃肠功能，增加食欲，预防腹泻。DILI 的诊断仍是一种排他性诊断。在实践中，对发生怀疑。对于DILI患者，首先要确认患者是否有肝损伤，其次传统经典方剂检测简单、成本低，根据临床情况排除其他肝损伤原因。2 月 22 日，卷。2, No. 2, Chin J Lung , 2019 年 2 月, Vol.22, No.

1-.pdf) 确定 DILI 诊断后因 DILI 临床分型导致的肝损伤与疑似药物 EGFR-TKI 的关系。通常，当量表评分大于 6 分时，即可得出 CCB 的临床分型。对于EGFR-TKI引起的肝损伤，目前尚无证据确定DILI诊断；3～5分能否确诊尚有争议。因此，对于大多数患者，建议进行分类。具体诊断流程和策略请参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》[34]，如图1所示。损伤诊断和治疗指南[34]：(1)肝细胞损伤类型：ALT≥完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、疾病3×ULN、R≥5；(2)胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，病程、评分结果、严重程度分级。且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，因为（1）DI LI的潜伏期差异很大，可短至数天，28×ULN；②ALT或AST>5×ULN，持续2周；③ALT或AST>3×ULN，TBil>2×ULN或INR>1.5；④ALT或AST>3×ULN，伴有逐渐加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）。严重程度分类。且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，因为（1）DI LI的潜伏期差异很大，可短至数天，28×ULN；②ALT或AST>5×ULN，持续2周；③ALT或AST>3×ULN，TBil>2×ULN或INR>1.5；④ALT或AST>3×ULN，伴有逐渐加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）。严重程度分类。且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，因为（1）DI LI的潜伏期差异很大，可短至数天，28×ULN；②ALT或AST>5×ULN，持续2周；③ALT或AST>3×ULN，TBil>2×ULN或INR>1.5；④ALT或AST>3×ULN，伴有逐渐加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）。

熊去氧胆酸 (UDCA) 可用于胆汁淤积性 DILI。 (S-, SAMe) 可有效治疗胆汁淤积性 DILI。上述药物的确切疗效需要通过严格的前瞻性随机对照研究来证实（5B）。ALT：血清丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；INR：国际标准化比率；TBil：总胆红素；ULN：上限；DILI：药物性肝损伤。原则：（1）对疑似肝损伤药物及时停药；(2) 完全有权转诊给专科医生，必要时进行肝移植。ALT：血清丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；INR：国际标准化比率；TBil：总胆红素；ULN：上限；DILI：药物性肝损伤。原则：（1）对疑似肝损伤药物及时停药；(2) 完全有权转诊给专科医生，必要时进行肝移植。ALT：血清丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；INR：国际标准化比率；TBil：总胆红素；ULN：上限；DILI：药物性肝损伤。原则：（1）对疑似肝损伤药物及时停药；(2) 完全有权转诊给专科医生，必要时进行肝移植。

因停药导致原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的DILI的具体治疗措施见表8。 (3)根据肝损伤的临床类型选择合适的药物，是否停药后可使用相同的EGFR-TKI或替代药物；（4）急性肝功能衰竭/亚急性肝功能衰竭（其他EGFR-TKI治疗，目前尚无明确共识和推荐/，ALF/SALF）等危重患者需要推荐。日本报道了日本一例EGFR突变阳性肺腺癌，可考虑对老年人进行紧急肝移植[34]。12岁女病人，使用吉非替尼 16 周后出现肝毒性的患者（由于在大多数人群中对药物的肝毒性，AST 可产生中度 ALT 升高，毒性等级分别为 1 级和 3 级），停药 ALT 和 AST 的暂时性波动在临床上常见于肝后酶反应并真正恢复到正常水平。改用厄洛替尼 10 周后，肝酶重新发展为严重的肝损伤和肝功能衰竭的情况相对较少，因此更为频繁。停药2周后再次使用厄洛替尼，对于血清ALT或AST升高的无症状患者，剂量不一定立即从/d减至50mg/d，直至肝酶恢复正常水平。随后切换到 A 是停药的指示。

然而，肝米法替尼，如 TBil 和/或 INR 升高，治疗超过 44 周，未发现肝毒性证据。当作者明显受损时，如果他们继续使用该药物，则存在诱发 ALF/SALF 的风险。据信，这是阿法替尼首次成功使用吉非替尼治疗，并面临严重或疑似急性肝衰竭的风险[34]。如果有迹象，应及时报告厄洛替尼治疗的高级别肝毒性病例[35]。另 65 中华肺癌杂志, Vol. 2019年2月22日第2期 中度皮肤不良反应发生率 III EGFR-TKI EGFR-TKI研究中皮肤表9 缩写区 皮疹/痤疮样皮疹 甲沟炎 所有等级（%） ≥ 3级（%） 所有等级(%) ≥ 3 级 (% ) 吉非替尼[1] 东亚 66.2*< @3.1*1<@3.50.3NEJ 002[2] 日本14.9* *5.3**文章中未提及的相关数据厄洛替尼[5 ] 欧洲 67**13**文中未提及的相关数据[6] 中国 73**2**40 阿法替尼 LUX-Lung 3[8] 全球 89.1*16.2 *56.811.4LUX- 肺 6[9] 亚洲 80.8*14.6*32.60 奥希替尼[11] 全球 34 **1**220 埃克替尼[10]**中国 15.514.9** 文中无相关数据 文中无相关数据 *皮疹/痤疮；**皮疹项目研究[36] 用吉非替尼治疗 8 名患者出现 AST 和 2. 3**文章中未提及的相关数据 厄洛替尼[5] 欧洲 67**13**文章中未提及的相关数据[6] 中国 73**2**40 阿法替尼 LUX-Lung 3[8] 全球 8< @9.1*16.2*56.811.4LUX- 肺6[9] 亚洲80.8*14.6* 32.60 奥希替尼[11] 全球 34**1**220 埃克替尼[10]**中国 15.514.9** 文中无相关数据 无相关文中提到的数据 *皮疹/痤疮；**皮疹项目研究[36] 用吉非替尼治疗 8 名患者出现 AST 和 2. 3**文章中未提及的相关数据 厄洛替尼[5] 欧洲 67**13**文章中未提及的相关数据[6] 中国 73**2**40 阿法替尼 LUX-Lung 3[8] 全球 8< @9.1*16.2*56.811.4LUX- 肺6[9] 亚洲80.8*14.6* 32.60 奥希替尼[11] 全球 34**1**220 埃克替尼[10]**中国 15.514.9** 文中无相关数据 无相关文中提到的数据 *皮疹/痤疮；**皮疹项目研究[36] 用吉非替尼治疗 8 名患者出现 AST 和 2. 9** 文中未提及相关数据 文中未提及相关数据 *皮疹/痤疮；**皮疹项目研究[36] 用吉非替尼治疗 8 名患者出现 AST 和 2. 9** 文中未提及相关数据 文中未提及相关数据 *皮疹/痤疮；**皮疹项目研究[36] 用吉非替尼治疗 8 名患者出现 AST 和 2.

A级），但都可以容忍。因此，笔者认为吉非替尼沟的发生率为4%-56.8%，≥3级的发生率为0-11.@因>4%的肝毒性患者[ 1,2,5,6,8-11]，改用具有增强肝功能的厄洛替尼（表 9）。监控是一个不错的选择。2.2 EGFR-TKI相关皮肤不良反应的高危因素是消化系统的不良反应，会影响患者的生活质量，并因所有正常上皮细胞均存在EGFR而降低患者靶向治疗的依从性和一些间充质来源的细胞，增加停药的风险，从而影响治疗（包括表皮角质形成细胞、外毛根鞘和皮脂腺），由于治疗效果。所以，要加强对患者的教育，早期发现和识别，EGFR-TKI对皮肤及其附属器官有特殊的不良反应，对消化系统有其他不良反应，应提前采取相关预防措施。医生应该[37]。应适当管理EGFR-TKI引起的皮肤不良反应的类型和严重程度，以尽量减少消化系统，不仅与使用的EGFR-TKI类型和治疗时间有关，而且与不良反应对患者的影响有关. 维持患者的生活质量。EGFR-患者与其自身因素有关，如吸烟、免疫状态、遗传变异（如TKI治疗应充分平衡抗肿瘤治疗的益处和可能的K-ras突变）等[38]。为增加由 EGFR-TKI 引起的皮肤不良反应风险，应避免不必要的剂量减少或中断治疗。日晒、同步放疗、皮肤保湿[24]治疗等因素可能会影响抗癌效果，切忌忽视。相关风险。

不足、年老、接受细胞毒药物治疗后导致皮肤改变的患者[37]皮肤屏障等2 EGFR-TKI相关皮肤不良反应及其处理2.3 EGFR-TKI的临床症状TKI 相关皮肤不良反应 EGFR-TKI 引起的皮疹/痤疮样皮疹多发生在靶向药物治疗后 1 周——2 周起效 EGFR 对皮肤生理有多种影响，包括刺激表皮生长[39]，这种情况经常发生在皮脂腺丰富的部位，严重时下肢生长，抑制分化，加速伤口愈合。抑制EGFR的活性涉及全身；常伴有皮肤瘙痒和皮肤干燥，常导致患者细胞内信号转导通路的级联反应，导致各种心烦意乱，影响日常生活和夜间睡眠[40]。EGFR-TKI 会引起皮肤不良反应，例如皮疹/痤疮样皮疹、皮肤干燥和与寻常痤疮不同的伴有瘙痒的痤疮样皮疹 [24]。寻常痤疮是指甲/甲周组织的炎症 [24]。EGFR-TKI引起的皮肤不是毛囊不同深度的炎症等继发反应引起的。不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能导致正常治疗。最初的损害通常是白头和黑头，并伴有炎性丘疹。，不能继续治疗，严重影响肿瘤的治疗效果。其中，结节和囊肿常伴有疼痛，皮脂溢出多发[41]；两种不良反应为皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎。常见的。

EGFR-TKI引起的皮疹呈单形性，以丘疹-脓疱为主。因此，本章重点介绍两种可能伴有瘙痒的皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎，既有临床意义，也有组织病理学特点。寻常痤疮的不良反应发生率、危险因素、临床表现、诊断和分类不同[42]。指甲变化多发生在EGFR-TKI初始治疗后，总结标准及预防措施。4-8周，可发生在任何手指甲或脚趾甲上，通常由手指（脚趾）.22，No.2 表10 EGFR-TKI引起的皮肤不良反应的主要临床表现[38,42] 表10 主要EGFR-TKI 对皮肤的影响[3​​8,42] 皮肤不良反应的主要临床表现是痤疮样皮疹（1) 无黑头（< 涂片上可见革兰氏阴性菌 (gram, G) 和白色念珠菌 感染 Tab 11 为痤疮样皮疹和甲沟炎 Tab 11 为痤疮样皮疹和分级皮肤不良反应 日常生活中工具使用受限 3 个丘疹和/或脓疱覆盖 > 涂片上可见革兰氏阴性菌 (gram, G) 和白色念珠菌 感染 Tab 11 为痤疮样皮疹和甲沟炎 Tab 11 为痤疮样皮疹和分级皮肤不良反应 日常生活中工具使用受限 3 个丘疹和/或脓疱覆盖 >