EGFR一代靶向药厄洛替尼在世界的每一个地方都有人在与癌抗争

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两年前，于女士（化名）因呼吸困难和胸痛到医院就诊，被确诊为右上肺低分化腺癌。

当时，余女士66岁，既往无吸烟史。

进一步PET/CT检查发现，除右上肺肿块外，双肺多发转移，右侧胸膜也有转移，还有骨转移和胰腺转移。

右肺活检的基因检查显示 EGFR 基因突变。

这种突变是EGFR靶向药物的靶点。自2017年8月起，于女士一直服用厄洛替尼，这是一种第一代EGFR靶向药物。

一个月后复查，CT扫描显示疗效良好，病情部分缓解。

虽然说吸烟会导致肺癌，但余女士代表了一种特殊类型的患者：亚洲女性和非吸烟者。一旦这些女性患上肺癌，就有 40% 的可能性携带 EGFR 基因突变。

厄洛替尼显示出治疗效果，但持续时间不长。3个月后随访，CT显示右肺肿块和肺转移灶均有进展，血样基因检查发现EGFR基因突变。

有了这个突变，就会对第一代靶向药物产生耐药性，这也是余女士病情有所进展的原因。

第一代靶向药失败了，好在第三代靶向药奥希替尼（）还能用。

在美国，奥希替尼仅用了2年半的时间就完成了临床试验并提交了注册申请，很快被FDA批准用于治疗耐药患者。随后扩展到一线使用，即EGFR基因突变的肺癌患者也可以直接使用奥希替尼。

在中国，奥希替尼也已获批，但尚未用于替代第一代EGFR靶向药物。

改用奥希替尼后，余女士的病情再次好转。

2018 年 3 月，于女士接受奥希替尼 4 个月后，重复 CT 扫描显示肺部肿块进展，肺和胸膜转移灶恶化。此外，余女士出现左肩疼痛，骨扫描显示有骨转移迹象。于女士立即接受了姑息性放疗。

又过了两个月，发现肺部有继续进展，血样基因检测只发现EGFR突变，之前的突变消失了。

由于随后的胸/腹CT显示双侧肺、胸膜病变持续进展，腹部有新的肿大淋巴结，以及数个新的疑似转移灶，医生认为确认于女士耐药奥希替尼。2018年6月，于女士停用奥希替尼，接受了4个周期的卡铂/培美曲塞/阿瓦斯汀化疗。在此期间，他的病情稳定。

对于奥希替尼耐药的机制，目前认为有以下几种情况：1.MET扩增或突变；2. HER2 扩增或突变；3. EGFR 突变；4. 其他突变。

无论哪种情况，目前都没有成熟的治疗奥希替尼耐药性的方法。虽然有一些临床试验正在进行中，但进行化疗是比较合理的。于女士选择了化疗。

9 月，血液样本的基因检测显示 MET 和 HER2 基因扩增；除突变外的EGFR突变；此外，ROS1和NTRK融合突变。

MET和HER2基因扩增的出现很好地解释了EGFR靶向药物为何迅速失效。

可能有人比较疑惑：为什么之前的基因检测查不到？实际上，这取决于有多少癌细胞以及测试方法的灵敏度。如果体内带有这些突变的癌细胞不多，检查起来就比较困难，即使是最好的血液检查也不是 100% 敏感的。

好消息是，这次基因检查还发现了 ROS1 和 NTRK 突变。由于这两种突变都有相应的靶向药物，未来治疗的选择也更多。

虽然化疗暂时控制了病情，但在 10 月份的复查中发现了更多的纵隔淋巴结肿大。因此，于女士接受了3个周期的培美曲塞+安罗替尼治疗，以防止病情进一步恶化。

2018年12月，于女士开始使用克唑替尼。这种靶向药物对ROS1突变有一定作用。不幸的是，于女士对药物产生了严重的不良反应，出现了严重的呕吐，服用仅3周后，于女士就停用了克唑替尼。

2019年1月复查胸腹部CT示双肺、胸膜肿瘤、胸腹淋巴结均有进展，胰腺、左肾上腺、右肾、骨均有转移征象。胸膜活检发现小细胞肺癌细胞，胸膜活检组织基因检查发现EGFR突变和融合突变；外周血样本基因检测发现EGFR、EGFR、ALK突变和融合突变。

由于活检发现小细胞肺癌，医院认为于女士的病情已经从非小细胞肺癌转移到小细胞肺癌，于是开始口服依托泊苷化疗治疗小细胞肺癌。

由于基因检查多次发现基因融合，于女士于2月份开始服用NTRK的靶向药物拉罗替尼。该药于2018年底在美国获批，目前尚未在中国上市。余女士只能通过香港的医生接受治疗。

因为国内医院小细胞肺癌的病理诊断，小细胞肺癌的治疗也开始了，余女士一头雾水，到底得的是什么肺癌？之前的诊断会不会有问题？您现在正在接受治疗吗？

余女士的家人通过MORE找了一位美国医生会诊，希望能诊断出病理，提供治疗建议。

MORE 爱医生推荐斯坦福医学中心病理学教授于女士。

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第一次活检时间为2017年8月3日，包括右肺肿块核心组织，呈上皮细胞恶性，由细胞组成，形态均一，细胞核中等，核仁小而不明显，有有丝分裂和肿瘤细胞坏死。免疫组织化学染色看到突出和广泛的突触素染色，支持高级别神经内分泌癌。未见小细胞癌特征。

第一次活检的结果。图片/患者提供，禁止转载

第二次活检，即 2018 年 9 月 10 日的“胸膜”活检，包含多个坏死肿瘤碎片。肿瘤细胞残留轮廓的免疫染色表达细胞角蛋白，但这种程度的坏死损害了细胞病理学评估和分类的清晰度。

第二次活检结果。图片/患者提供，禁止转载

第三次活检是 2019 年 1 月 11 日的“胸膜”活检，包含多个组织碎片，其中许多是坏死或纤维化的。存活肿瘤碎片的组织病理学特征与2017年活检材料基本一致，未见可归类为小细胞癌的区域。免疫表型谱也与 2017 年的免疫染色相似。增值率高，达到70-80%。

第三次活检的结果。图片/患者提供，禁止转载

根据组织病理学和免疫表型分析结果，Dr. 得出结论，2017 年和 2019 年的活检结果相似，在两个活检标本中均未发现可用于评估的小细胞癌。事实上，该肿瘤应归类为大细胞神经内分泌癌。

大细胞神经内分泌癌是一种相对罕见的肺癌形式，仅占所有肺癌的 3% 左右。之前也有EGFR靶向突变的病例报道[1]，靶向治疗效果也不错。

根据医生对病理结果的分析，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的肺癌专家J.博士提供了相应的治疗建议。

考虑到基因融合，用治疗这种突变患者的反应率高达75%，是非常合理的。

对于依托泊苷，应停药，并且不应同时使用依托泊苷和拉罗替尼，因为没有这两种药物同时使用的数据。

此外，美国专家还注意到，于女士可能还没有开始服用双膦酸盐类药物（如唑来膦酸）治疗骨转移瘤，建议在用药方案中加入这种药物。

服用后，余女士整体感觉好多了，精神状态也比服用其他药物时好；呼吸困难、手脚疼痛、食欲不振、耳鸣、行走困难等均有改善。

然而，拉罗替尼的使用一直存在问题。由于该药尚未在中国正式上市，于女士自费购买。第一个月服药结束后，中间会有7天的间隔。目前，余女士手里有7颗药丸，最后7天还是可以吃的。她是否还应该每天服用一粒药，然后停药 7 天？还是隔天吃一粒，等下个月吃药？于女士希望医生给点建议。

对此，美国专家认为，应继续正常服用全剂量的拉罗替尼。此外，在等待补充药时不要服用依托泊苷或其他化疗药物。只要等待补充药的时间不太长，就无需恢复任何其他化疗。但是，如果等待期持续超过 4 周，恢复口服依托泊苷治疗是合理的，但在重新开始拉罗替尼后，应停用依托泊苷。

然而，原本以为拉罗替尼会停药一周，结果停药了一个月。

由于之前自己买药的方式不稳定，他就停止吃药了。于女士还询问了直接从美国购买药品的可能性。事实上，经过MORE送货咨询后，如果美国医生同意接收病人并建立医患关系，在美国的一些州，就可以开具处方，从具有出口资质的特殊药店获得药品。理论上，只要美国继续吃药，国内患者就不会停止吃药。余女士对比了价格，发现这个手术比她自己拿药便宜很多，所以等她准备好后，她会请美国医生开药。

虽然她正在服用拉罗替尼，但余女士想减少剂量。规定的剂量是一天一粒，也就是一天两次，余女士想减到一天一粒。有几个原因：一是经济原因，因为这个药很贵，如果要长期服用，实在是难以承受；第二，你想减少副作用；第三，据说亚洲人和欧美人身体有差异。亚洲人每天都吃。

对此，美国专家不认为亚裔患者和西方患者的用药剂量存在差异，建议于女士仍应按每日推荐剂量进行治疗。减少剂量的唯一情况是患者体表面积（BSA）过低（小于1.5平方米），或者有副作用需要减少，但是如何减少剂量，您需要遵循用药指南。如果出现副作用，且该副作用是拉罗替尼和特瑞莎联合使用引起的，停服特瑞莎即可缓解。

如果是因为药物价格高，可以考虑克唑替尼或劳拉替尼作为拉罗替尼的替代品[2]。这是因为新的活组织检查和以前的液体活组织检查显示 ROS1 发生突变，两者都针对 ROS1。

于女士于2019年5月复查，发现胸部、腹部和脑部的疾病都有进展。因为之前拉罗替尼停药了一个月，所以目前的进展是停药还是拉罗替尼不再起作用还不清楚。如果拉罗替尼耐药，则可以考虑恩曲替尼（）[3]。该药已在美国完成临床研究，正在等待官方批准。它不仅可以针对 NTRK，还可以针对 ROS1。这两种突变都存在于女性身上，可以用一块石头杀死两只鸟。

与相比，还有一个优势，就是对血脑屏障的穿透力强，对于脑转移患者来说简直是一种解脱。还有一个缺点，就是中国目前没有这种药。

另一种治疗选择是使用克唑替尼或劳拉替尼治疗 ROS1 异位/ALK 突变。于女士之前也用过克唑替尼，副作用比较大，劳拉替尼可能会更好。该药为二代药，治疗效果优于克唑替尼，尤其是对脑转移瘤的疗效有所提高。适合女性目前的症状[2]。

于女士既不幸又幸运。

得了肺癌是不幸的，而且还是比较少见的肺癌类型。同样不幸的是，仅仅两年时间就出现了如此多的基因突变，因为这些新突变、靶向耐药和疾病进展。

然而，有机会继续使用新的靶向药物，是一件幸事。如果你在几年前患过余女士这样的疾病，不仅治疗选择少，而且化疗副作用严重，预计生存时间可能只有3-6个月。

由于一波又一波的靶向药物的出现，大量具有这些靶向突变的患者的生存期得到了延长，生活质量得到了一定程度的保障。例如，在肺癌中，以前很少见到有脑转移的患者，因为患者经常在他们有时间发展为脑转移之前就离开了。

对于患者来说，有一个治疗选择总比没有选择要好。在余女士的身体里，已经安装了几代肺癌靶向药物。希望她能坚持下去，在抗癌的道路上越走越远！

参考

1., F., et al., in EGFR--Cell of the Lung A Case 。案例 , 2014. 7(2): p. 478-483.

2.,BJ, et al., in with ALK- non-cell lung : from a 2 . , 2018. 19(12): p.1654-1667.

3.，A.，等，以及 Pan-TRK、ROS1 和 ALK：来自两个 I（ALKA-372-001 和 -1).，2017. 7 （4)：第 400-40 页9.