张楠刘彤：EGFR和突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗手段

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编译：天津医科大学第二医院心内科张楠刘彤

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背景/

作为第三代EGFR-TKI抑制剂，奥希替尼现已成为EGFR及突变晚期非小细胞肺癌（）的一线治疗药物。在显着提高患者生存获益的同时，其心脏安全性也越来越受到关注。更多的关注。

2021 年 2 月在 JCO 上发表的一项观察性研究旨在通过对多项现有数据的综合分析，阐明奥希替尼相关心力衰竭的风险。

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方法/

本研究的亮点在于其数据来源全面而多样。研究数据来自四个方面：

1）该研究及该研究的后续分析，均为奥希替尼的大规模III期临床研究，样本量为556例（奥希替尼：279例vs.对照组EGFR-TKI : 277 例), 419 例 (奥希替尼: 279 例 vs. 化疗: 140 例);

2）四项奥希替尼临床研究的综合分析结果：、、、AURA，四项研究共1142例患者，干预措施均为80mg奥希替尼；

（以上两方面的分析均以左心室射血分数（LVEF）下降和心力衰竭相关不良事件为结局。LVEF变化的终点是LVEF与对照组相比下降≥10%基线和绝对值下降到小于 50%。）

3）赞助的全球安全数据库；

4） 和数据库中的案例报告。

此外，为了分析奥希替尼暴露剂量与 LVEF 变化之间的关系，对组合数据集进行了药代动力学和药效学分析。

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结果/

1、LVEF 变化

1）研究

与基线相比，奥希替尼组的中位 LVEF 变化在第 48 周（n=199） 和 72 周（n=124））时均为 -3%（- LVEF 下降了 3%（- 3% 到 0%）与对照组第 96 周的基线（n=18））相比（图 1A）。

2）研究

奥希替尼组的中位 LVEF 变化在第 9 周期时为 -2%（n=207，-45% 至 +16%），在第 13 周期时为 -2%（n=120，-24% 至 +16%）+16 %); 在化疗组中，第 9 周期 LVEF 的变化为 -1.5%（n=44，-14% 至 +11%）（图 1B）。

图 1 LVEF 的变化

（A：研究；B：研究）

2、LVEF 变化终点和临床结果

使用奥希替尼后，联合研究中有 8 名 (3.1%)、14 名 (5.5%) 和 35 名 (3.9%) 患者的 LVEF 下降 ≥10%且绝对值小于50%（表1）。其中，研究中8例患者无明显临床症状，LVEF变化未导致奥希替尼剂量变化；研究中, 2 名患者 (0.7%) 出现了导致奥希替尼治疗中断的相应症状（图 2）.

表 1 每项研究中 LVEF 的变化

图 2 LVEF 从基线和绝对值下降≥10%

3、心力衰竭相关的不良事件

1）奥希替尼组与心力衰竭相关的不良事件发生率（n=12；4.3%）低于对照组（n=5；1.）@>8 %)，这个绝对值还是很高的；研究中，3.奥希替尼组2%的患者出现心力衰竭相关不良事件，化疗组无患者出现相应事件（表2）；

2）在联合研究中，心力衰竭相关不良事件的发生率为2.6%（n=30）（表2））。

表 2 奥希替尼组和中间奥希替尼组的心力衰竭相关不良事件

4、赞助的全球安全数据库和病例报告数据

234 例心衰相关事件共检索到 252 例，从奥希替尼开始到事件发生的中位时间约为 108 天（7.0~912.5 天）。）。其中，209 例（82.9%）被报告为严重病例，最常见的是心力衰竭、肺水肿、充血性心力衰竭、LVEF 降低和心肌病（表 3））。

临床结果

在所有不良事件中，大约 16% 的病例死亡（n=40），20% 未康复，10% 康复，2% 康复后有后遗症。总之，绝大多数患者接受了术后奥希替尼发生心力衰竭相关不良事件，所有患者均痊愈或部分康复并伴有一定后遗症，57例患者停止奥希替尼治疗，14例患者暂停治疗。

40例死亡患者中，27例患者有潜在的心血管危险因素或疾病，如心力衰竭、高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等，或同时服用可能增加心血管危险因素的药物（表3，图3）@ >. 该结果表明，在使用奥希替尼期间，应密切监测基线时具有高心血管危险因素的患者。

表 3 申办者全球安全数据库中与心力衰竭相关的不良事件和死亡人数

图 3A 从奥希替尼开始到事件发生的时间

图 3B 申办方全球安全数据库中心力衰竭相关不良事件的临床结果

5、药代动力学和药效学分析

对汇总研究数据的分析表明，奥希替尼暴露与 LVEF 变化之间没有显着关系。

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综上所述/

这项研究的结果表明，在晚期患者中，奥希替尼的使用与心力衰竭之间没有明确的因果关系。其次，对于基线时存在心力衰竭高危因素的患者，应在使用奥希替尼之前和期间进行密切的心脏监测，包括定期监测 LVEF。

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