2021年阿贝西利有望继续拓展高危早期乳腺癌患者辅助治疗中的优势

作为第一个上市的CDK4/6抑制剂，在市场表现上一直表现出先发优势；然而，2020年之后，它一直在悄然发生变化。2020年，在早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗研究中获得阳性数据，并在该组优于，导致当年CDK4/6抑制剂市场份额发生变化。2021年，有望继续扩大其在高危早期乳腺癌患者辅助治疗方面的优势。

这一趋势在 2021 年上半年持续， 的销售收入持续放缓，甚至失去美国市场。针对销量下滑，辉瑞旨在加大对联合疗法的探索。7 月 22 日，辉瑞和辉瑞达成了一项涉及超过 20 亿美元的全球合作，以开发和商业化雌激素受体 (ER) 降解剂 ARV-471，并探索与 联合治疗的潜力。2. PI3K抑制剂 2019年，在III-1期试验的基础上，阿必利成为首个也是唯一一个常规批准用于联合治疗氟维司群突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的口服PI3K抑制剂。内分泌治疗后。在突变群体中，mPFS显着提高；然而，在没有突变的患者中未观察到 PFS 获益。因此，该适应症仅限于突变人群。

此外，阿必利也是目前上市的PI3K抑制剂中披露销售额最高的药物。HER2+晚期乳腺癌

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌亚型的15%，5年相对生存率为37-44%。此前，曲妥珠单抗的推出导致生存率显着提高，标志着这一亚型乳腺癌的重大治疗进展。拉帕替尼于 2007 年推出，是一种新的口服治疗选择。然而，一旦出现疾病进展或耐药性，仍需要进一步的有效治疗。在过去的 10 年中，许多新药的批准，包括可以更快给药的皮下制剂，扩大了 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的药物选择。1. 帕妥珠单抗

2012 年，FDA 常规批准帕妥珠单抗（一种具有不同于曲妥珠单抗的 HER2 亚表型的单克隆抗体）与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于以前未接受过抗 HER2 HER2 阳性晚期乳腺癌治疗或化疗的患者。

该批准基于曲妥珠单抗和多西他赛与安慰剂或帕妥珠单抗联合进行的随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究。结果显示，加入帕妥珠单抗后 PFS 的主要终点显着改善，最终 OS 分析也显示有利于帕妥珠单抗联合组的统计学显着改善。在曲妥珠单抗上市十年后，该批准也是 HER2靶向抗体与曲妥珠单抗联合使用时首次显示出生存益处。

另一项研究的侵袭性肿瘤无复发生存期（iDFS）结果进一步证实了帕妥珠单抗的临床益处，并支持在 2017 年转为常规批准。虽然 iDFS 的改善很小，但在高危患者群体中被认为具有临床意义; 因此，适应症扩大到包括高复发风险患者的辅助治疗。此外，FDA 已批准曲妥珠单抗±帕妥珠单抗的皮下制剂，进一步为接受这些方案治疗的患者提供选择。2. 拉帕替尼 2010年，拉帕替尼（）获得FDA加速批准，联合来曲唑治疗HER2过表达的绝经后HR阳性转移性乳腺癌。批准是基于双盲，安慰剂对照试验表明 HER2 阳性人群的中位 PFS 显着改善。同时，在 HER2 阴性人群中没有发现任何益处。从那时起，基于在/试验中观察到的具有临床意义和统计学意义的 PFS 改善，该适应症于 2018 年转变为常规批准。

3. 曲妥珠单抗，艾美特

2013年，FDA批准了针对HER2的抗体-药物偶联物（ADC）曲妥珠单抗（T-DM1）、T-DM1）单药治疗，此前曾单独或联合接受过曲妥珠单抗和紫杉烷的治疗）T- DM1 或拉帕替尼加卡培他滨。与对照组相比，T-DM1 在 PFS 和 OS 方面表现出显着改善。除了提供具有临床意义的生存益处外，曲妥珠单抗还是首个获得 FDA 批准的用于 HER2阳性乳腺癌的 ADC 药物。2019年，T-DM1又获得FDA批准，用于新辅助治疗后残留侵袭性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

研究 PFS 分析（来源：N Engl J Med）4. DS-8201（T-DXd，） 2019 年，针对 HER2 的 ADC 药物 DS-8201 获得 FDA 加速批准，用于治疗不可切除或转移性 HER2-用上述方案治疗的阳性乳腺癌。- 在该研究中，DS- 扭转了既往接受过严重抗 HER2 治疗的患者的趋势（治疗中位线6），ORR 为 61.4，中位数为 20.5月）%，中位 PFS 为 19.4 个月。

- 研究主要发现（来源：）

2018年DS-8201与T-DM1（-）进行了头对头研究，今年披露了最新数据，有望再次改变HER2阳性乳腺癌的二线治疗模式曲妥珠单抗。

- 研究主要发现（来源：）

5.来那替尼 2020年，小分子口服HER2抑制剂来那替尼()获FDA批准联合卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌的三线及以上治疗。该批准基于一项开放标签的 NALA 试验，在该试验中，患者被随机分配接受来那替尼加卡培他滨或拉帕替尼加卡培他滨。尽管两组之间的中位 PFS 数据相似，但 12 个月和 24 个月的 PFS 分析和风险比有利于来那替尼组。此前，来那替尼仅获批用于早期乳腺癌人群，此次获批为接受过大量治疗的转移性乳腺癌患者提供了另一种治疗选择。

6. 图卡替尼 2020年，靶向HER2的口服TKI图卡替尼（）获FDA批准，联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌（包括脑转移）成人患者. 一项针对既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者进行的随机、双盲、安慰剂对照试验，证明图卡替尼的疗效也是其获批的基础。

主要研究结果（来源：）与对照组相比，图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨治疗组的中位 PFS 和 OS 显着改善。在有脑转移的基线亚组中，与对照组相比，图卡替尼联合组的中位 PFS 也显着改善。该批准是第一个将脑转移纳入批准适应症的批准，也是 FDA 肿瘤学卓越中心（ OCE ）计划下第一个接受审查的新分子实体。7. 2020年，靶向HER2的单克隆抗体()获FDA批准用于治疗接受≥2种抗HER2方案联合化疗的转移性HER2阳性患者至少一种转移性乳腺癌的治疗方案。

关键研究数据（来源：） 然而，9 月发表的一项研究的 OS 分析显示，与对照组相比，ITT 人群的最终 OS 并未显示出美妥昔单抗和化疗联合的统计学显着优势。

研究 OS 分析（来源：JAMA . 2021;7(4):573-584）三阴性乳腺癌 (TNBC)

三阴性乳腺癌约占乳腺癌的10%，在所有转移性疾病亚型中5年生存率最低，约为11.5%。过去10年迎来了首个三阴性乳腺癌精准治疗。1. 2019年3月，FDA加速批准联合nab-紫杉醇用于PD-L1阳性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗。该适应症的加速批准主要是基于研究显示 PFS 适度改善有利于 臂。

研究（来源：DOI：10.1056/） 然而，另一项多中心、随机、双盲 III 期研究未能达到其主要终点 PFS。因此， 仅限于与白蛋白结合型紫杉醇联合治疗三阴性乳腺癌。虽然，这一适应症在今年 4 月得到了 FDA 肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的持续支持；然而，随后常规批准派姆单抗联合化疗用于晚期三阴性乳腺癌的一线治疗改变了治疗前景和风险收益。因此，罗氏随后宣布自愿退出用于三阴性乳腺癌适应症的。2. 派姆单抗

2020年，派姆单抗与化疗联合用于PD-L1阳性局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者获得了FDA的加速批准。该批准基于-355研究，其中与安慰剂相比，派姆单抗联合化疗显着改善了 CPS ≥10 患者的 mPFS。2021 年 7 月，根据 -522 研究的结果，该适应症转为常规批准。

-355 研究（来源：）

-522 是一项随机、对照的 III 期研究，评估 与化疗联合用于早期三阴性乳腺癌的新辅助/辅助治疗。结果表明，与术前单纯化疗相比，派姆单抗联合化疗作为新辅助治疗，术后继续单药作为辅助治疗，可显着改善高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的EFS。有意义的改善，并在 ITT 人群中实现了病理完全缓解 (pCR) 和无事件生存 (EFS) 的双重主要终点。 是第一个在新辅助/辅助 TNBC 中显示出具有统计学意义的 EFS 的 PD-1 疗法。

-522 研究摘要（来源：NEJM）3. 2020 年 4 月，针对 Trop-2 的 ADC 药物 ( , ) 获得 FDA 加速批准，用于先前接受过至少接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌患者两种全身疗法。最初， 基于单臂 IMMU-132-01 研究证明了疗效，主要疗效终点为 ORR 和 DoR。此后，该研究的 PFS 和 OS 结果进一步证实了 的临床益处，并支持在 2021 年将该适应症转换为完全批准。