中国仓鼠卵巢进行体外细胞遗传学试验尼

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【药理毒理】

药理作用

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可在体外抑制肿瘤细胞增殖。

索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖，包括移植到各种人类肿瘤模型中的小鼠肾细胞癌、模型和无胸腺小鼠，并抑制肿瘤血管生成。

毒理学研究

索拉非尼的临床前安全性在小鼠、大鼠、狗和兔中进行了评估。

重复剂量毒性研究表明，各种器官出现轻度至中度变化（退化和再生）。

在幼年和发育中的狗中多次给药后观察到骨骼和牙齿效应，包括索拉非尼剂量/m² 体表面积（相当于临床推荐剂量/m² 体表面积的 1.2）。fold) 股骨骺板不规则增厚，与生长板相邻的骨髓细胞减少（/m²/day）和牙本质成分改变（/m²/day）。在成年犬中没有发现类似的情况。

致突变性：索拉非尼在哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）的体外染色体畸变试验中被代谢激活时具有遗传毒性。生产过程中某中间体体外细胞遗传学试验（Ames试验）阳性，药物限量控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼没有遗传毒性（试验药物中这种中间体的含量为0.34%）。

致癌性：索拉非尼尚未进行致癌性测试。

生殖毒性：未进行特定的动物生育力测试。在重复剂量毒性研究中观察到动物生殖器官的变化，因此可以预期会损害男性和女性的生育能力。典型的变化包括大鼠睾丸、附睾、前列腺和精囊的退化和阻塞。当索拉非尼的每日剂量达到 150 mg/m² 体表面积（相当于临床推荐剂量 500 mg/m² 体表面积的 0.3 倍）时，这些效果更加明显。在剂量高达 30 mg/m²/天时，在雌性大鼠的卵巢中观察到向心性坏死和卵泡发育停滞。在试验犬中，当剂量达到 600 mg/m²/天时，生精管退化；当剂量达到 1200 毫克/平方米/天时，会出现精液减少。

索拉非尼在大鼠和兔中表现出胚胎毒性和致畸性，包括母体和胎儿体重减轻、流产机会增加、外观和内脏畸形增加。在大鼠和兔中分别以 6 mg/m²/天和 36 mg/m²/天的口服剂量观察到对胎儿的不利影响。

【药代动力学】

与口服溶液相比，索拉非尼片剂的平均相对生物利用度为 38%-49%。

索拉非尼的消除半衰期约为 25-48 小时。与单次给药相比，7 天的重复给药导致2.5-7 倍的蓄积。

给药7天后，索拉非尼的血药浓度达到稳定状态，血药浓度的平均峰谷比小于2。

吸收分布

口服给药后约 3 小时达到索拉非尼的血浆峰浓度。中等脂肪饮食的生物利用度与禁食状态相似。索拉非尼在高脂饮食中的生物利用度比禁食状态低 29%。

当每日两次口服剂量超过 0.4 g 时，平均 Cmax 和 AUC 没有线性增加。

在体外，索拉非尼与人血浆蛋白的结合率为 99.5%。

代谢和清除

除了介导的糖苷代谢外，索拉非尼主要通过介导的氧化在肝脏中代谢。

当血浆浓度达到稳态时，索拉非尼约占血浆中所有血液分析物的 70%-85%。索拉非尼有 8 种已知代谢物，其中 5 种在血浆中检测到。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢物是吡啶-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效力与索拉非尼相似，后者在稳态血浆中含有大约 9%-16% 的血液分析物。

口服 100 mg 索拉非尼溶液后，96% 的药物在 14 天内消除，其中 77% 以糖基化代谢物形式从粪便中排出，19% 在尿液中排出。原药51%从粪便中排出，尿中未检出原药。

酶抑制体外试验

人肝微粒体测定显示索拉非尼的竞争性抑制，和。索拉非尼可以增加作为这些酶底物的某些药物的血液水平。

索拉非尼通过和途径抑制糖基化代谢。当这些药物与索拉非尼共同给药时，代谢物的暴露可能会增加。

体外试验表明，索拉非尼有抑制作用，Ki 值分别为 6 和 1-2 µM。与索拉非尼共同给药时的全身暴露和增加。

基质

人肝微粒体测定显示索拉非尼具有竞争性抑制作用，Ki 值为 7-8 µM。索拉非尼对底物的潜在影响通过患者（索拉非尼和安慰剂组）与华法林的共同给药来评估，索拉非尼组患者的 PT-INR 从基线的平均变化不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼不是体内抑制剂。

抑制剂

酮康唑是一种强抑制剂。健康男性志愿者每天服用一次酮康唑，每次服用，连续服用7天，同时索拉非尼单剂量为每天50mg。索拉非尼的平均血药浓度没有变化。

CYP酶诱导性的体外测定

用索拉非尼处理培养的人肝细胞后， 和 的活性没有改变。这表明索拉非尼不太可能是和的诱导剂。

特殊人群的药代动力学

老年人（65 岁以上），性别

人口统计数据表明，无需根据患者年龄或性别调整剂量。

儿科患者

没有儿科患者的药代动力学数据。

肝损伤患者

索拉非尼主要由肝脏消除。

轻度 (-Pugh A, N=14） 或中度 (-Pugh B, N=8）) 肝功能损害患者的药物暴露与无肝功能损害的患者一致。暴露量介于无肝功能损害患者的变异范围尚未进行索拉非尼在严重肝功能损害患者（-Pugh C）中的药代动力学研究。

肾功能不全患者

在一项临床药理学研究中，在肾功能正常、轻度肾功能不全（CrCL 50-80 ml/min）、中度​​肾功能不全（CrCL 30-50 ml/min）和不需要透析的重度肾功能不全患者（CrCL种族

试验药代动力学分析结果表明，索拉非尼的血药浓度-时间曲线吸收较慢，消除期较长，药时曲线较平坦。索拉非尼及其代谢物的药代动力学参数存在显着个体差异。在这项研究中，索拉非尼在台湾和大陆人群中的Cmax和AUC（0-12h）与日本人群相似，并且这些组之间的测量数据范围在很大程度上重叠。

该试验（24 名患者）的药代动力学分析与之前的几项研究相似，给药 7 天时达到稳态血浆浓度，治疗期间相对稳定。药物代谢数据与日本研究（试验）一致，索拉非尼Cmax、ss分别为3-4mg/L和30mg•h/L。每种代谢物的相对量也与日本和高加索人的结果一致。索拉非尼在中国患者中的药代动力学与其他研究人群相似。

该试验是一项在健康志愿者中进行的药代动力学研究，主要目的是比较高加索人和亚洲人中索拉非尼的暴露情况。在对照条件下，健康、年龄匹配的受试者在禁食状态下给药，而不会同时服用可能导致药代动力学紊乱的药物。代表亚洲人种的日本受试者和中国受试者参加了这项试验。共有 40 名日本人、38 名中国人和 40 名高加索人参加了这项研究。研究数据显示，索拉非尼在亚洲受试者中的暴露量 (AUC) 比白种人受试者低 30%。与白种人受试者相比，索拉非尼在血浆中的几何平均 AUC 在日本受试者中低 25%，在中国受试者中低 35%。在这项研究中观察到的日本人和白种人受试者之间的差异（25%）低于先前报道的值（45%）。日本和白种人受试者的平均 Cmax 没有显着差异，中国受试者的平均 Cmax 比白种人受试者低 16%。

在单剂量药代动力学的种族间比较和稳态药代动力学的种族间比较中观察到的药代动力学差异与群体药代动力学评估一致。使用来自癌症患者的七项单药 I 期临床研究的数据和来自健康受试者的支持数据建立了索拉非尼的群体药代动力学模型。在主要分析数据集中，白种人受试者占多数（64.7%，n=191），其次是亚洲人 21.4%（日本人）。一项药代动力学分析（特别关注种族差异）表明，日本患者的暴露量比白种人患者低 28.9%。然而，

鉴于患者之间药代动力学的高度个体差异，以及亚洲人和白种人之间 AUC 和 Cmax 值的高度重叠，考虑到亚洲肾细胞癌患者和白种人肾细胞癌患者的疗效和安全性数据相似，索拉非尼全身暴露量的显着差异不太可能具有临床意义。

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