EGFR突变、EGFR-TKI靶向治疗耐药后CNS进展还是弥漫进展

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讨论目的

案例讨论

李阳教授：结合患者影像资料，患者左侧额叶原发肿瘤缓慢增大，颅内病灶增多，右肢无力症状进行性加重，右侧枕叶出现新病灶，病情加重进展很明显。. 对于EGFR突变后CNS进展和EGFR-TKI靶向治疗耐药的治疗，首先应区分CNS寡进展和弥漫进展。该患者左侧额叶病变在二线奥希替尼耐药之前存在，已通过神经外科手术切除；右侧枕叶病变为二线耐药后新出现，左侧额叶病变术前已存在，术后不短1个月内新出现。目前，患者' 术后脑转移症状得到控制，右上肢肌力和精细活动均恢复。因此，建议治疗以全身治疗为主，推迟脑放疗。对于全身治疗，根据 NCCN 和 CSCO 指南的当前建议，培美曲塞 + 卡铂 + 贝伐单抗是标准治疗。

陈华军教授：我同意上述意见。同时我们注意到，虽然原发性肺肿瘤在基线和一线耐药后活检显示PD-L1阴性，但本次脑转移手术中有20%的患者有PD-L1，患者有高 EGFR 扩增和 TMB 33.8mut/Mb（前 2%），患者 PS 为 1 分，可能受益于免疫治疗。经过检索，我们发现在2020年ESMO大会上报道了一项由香港大学开展的II期ABCP（改良培美卡铂和阿瓦斯汀联合T药）临床研究，入组了40名晚期EGFR-TKI患者。失败的患者在后期行培美曲塞+卡铂+贝伐单抗+阿特珠单抗治疗。研究的主要终点是 ORR 62.5%，次要终点是中位 PFS 9.4m，未达到中位 OS。研究结果最近也发表在该杂志上。1,2 尽管“四药联用”的临床研究仍在进行中，但本研究只是单中心、单臂研究，样本量小，证据水平有限。印刷电路板。添加或不添加T药物仍需专家讨论。

潘毅教授：患者目前的进展方式是颅内进展，但从患者影像学来看，对患者颅外病灶的评价应该是缓慢增加的，达不到标准的PD。

在未进行全身治疗的情况下，左侧额叶病灶约3cm，右肢无力症状逐渐加重。当时进行了手术切除，但手术并不彻底。目前的证据表明，局部手术后脑转移灶切除不完全。放疗患者局部控制率较高；对侧右侧枕叶病变7mm，无症状，目前仍稳定，考虑寡转移。

如果患者换成全身治疗，对颅内病变也有疗效。因此，小组也同意小组使用PCB化疗的意见。

李伟雄教授：我同意潘主任的意见。手术是不完全切除，显微镜下残留病灶加预防性照射的患者局部控制率较高。PCB化疗对颅内有什么影响？如果该方案对颅内治疗有效，颅内病变也可以在全身治疗下得到控制。

王斌超教授：回顾性研究表明，以铂类为基础的双药化疗加贝伐单抗对脑转移患者仍有50%以上的有效率。

潘毅教授：贝伐单抗主要通过改善血管上皮细胞起作用，对改善术后脑水肿等症状有明显效果。贝伐单抗联合治疗原发性颅内肿瘤有45-50%的有效率，但OS获益不明显。

杨金霁教授：临床研究可以筛查患者吗？

李阳教授：目前EMB-010研究适合筛选的患者剂量组已满，该研究目前优先入组EGFR、MET扩增、MET 14跳过的患者，不包括EGFR扩增高拷贝或患者TMB 高。预计筛选的等待时间很长。

杨金基主任医师：患者右上肺的原发肿瘤正在缓慢增大。为什么要改变奥希替尼的全身治疗方案？

苏俊伟医师（记者）：患者一线吉非替尼疗效最好的是PR。二线阿美替尼治疗半个月后，原发肿瘤略有缩小，脑部无明显变化，但患者换用奥希替尼治疗。疾病晚期患者，奥希替尼治疗原发肿瘤缓慢增大，颅内PD明显。考虑到患者没有从奥希替尼中获益，因此改变了全身治疗方案。

杨金霁教授：患者能从免疫治疗中获益吗？

廖日强教授：从目前的证据来看，免疫治疗的患者可能会受益。但该患者两次肺穿刺PD-L1均为阴性，临床上此类患者较少，免疫治疗需谨慎。研究人群中脑转移患者的影响是什么？

苏俊伟博士（记者）：该研究需要无症状或有稳定症状的脑转移患者，40名患者中入组9名脑转移稳定患者。然而，公开报道中并未对脑转移患者的疗效进行进一步分析。

杨金霁教授：目前，四药联合一线治疗在我国尚未获批适应症；香港大学二期研究样本量小，证据水平不高。尽管 PCB 是非化疗耐药靶向治疗的推荐方案，但在这一靶向治疗耐药人群中也没有针对 PCB 的大规模前瞻性 III 期 RCT。从数值上看，无论是方案还是港大II期研究，含铂双药+抗血管治疗加方案的ORR和PFS均优于首创-线路PCB治疗。还有数项化学疗法+抗血管+免疫疗法的临床试验正在进行中。

患者EGFR突变，EGFR-TKI治疗效果不好，PD-L1阳性，TMB高。如果患者及家属经济条件允许，建议在PCB的基础上加用免疫治疗。

MDT总结：

建议下一步对患者进行培美曲塞+卡铂+贝伐单抗治疗，如果经济条件允许同时进行阿特珠单抗免疫治疗，应推迟脑部局部放疗。

（附注：跟进患者及家属积极沟通并说明家属同意ABCP方案，检查完成后将给予培美曲塞+卡铂+贝伐单抗+阿特珠单抗治疗。）

1 林，TC 等人。, , 和 EGFR TKI 。肺，18-26，doi:10.1016/j..2021.07.004 (2021).

2 林，TC 等人。A II 、 和 EGFR-TKI 。的，doi:10.1016/j..2020.10.374 (2020).

3，MA等人。对于 plus 和 in-line 非细胞肺。的，doi:10.1016/j.jtho.2021.07.009 (2021).

尖端：

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