贝伐联合化疗治疗耐药晚期非小细胞肺癌的疗效

培美曲塞二钠联合贝伐单抗5例，紫杉醇联合贝伐单抗1例。每位患者完成2个以上周期的治疗，观察近期疗效和安全性。结果：9例患者中，3例部分缓解。无进展生存期为2-12个月，总生存期为4-16个月。主要不良反应为骨髓抑制、下肢静脉血栓形成、充血性心力衰竭、血压升高、胃肠道反应、脱发。总生存期为4-16个月。主要不良反应为骨髓抑制、下肢静脉血栓形成、充血性心力衰竭、血压升高、胃肠道反应、脱发。总生存期为4-16个月。主要不良反应为骨髓抑制、下肢静脉血栓形成、充血性心力衰竭、血压升高、胃肠道反应、脱发。

结论：贝伐单抗联合化疗治疗耐药晚期取得了良好的疗效，且毒性可耐受。[关键词] 非小细胞肺癌；化疗；贝伐单抗；耐药-非细胞肺 刘、、、王、王、瑞、阳、、、英（、、、、、）：与药物-非细胞肺（）。: 九个来自 2011 年 1 月 2012 年 9 月, , ,. 每个都有。分别是 .1.: 树。泰瑞 rom ， rom 。主要侧脑电为骨骼、肢体静脉、听力、、rac。：drug-can.Key non-cell lung；; ; 药物 DOI:10.3969/j.issn.1673-2588.2013.0 6.009 htp://www.gjbl.ne///PDF/ .pd 贝伐单抗联合化疗耐药晚期非小细胞肺癌 497 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(non-smal, )占肺癌总发病率的80%。一线和二线全身化疗（化疗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（，TKI）治疗失败 晚期采用三线或以上药物治疗复发或再进展的有效率极低。

如何提高晚期耐药的疗效是一个热门的研究课题。抗血管生成药物突然出现。贝伐单抗作为半衰期长的人源化单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子（ial，VEGF），阻断肿瘤血管生成，达到抗肿瘤作用。2006年10月，贝伐单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）批准联合紫杉醇和卡铂化疗用于晚期非鳞状细胞癌的一线治疗。吉林省肿瘤医院2011年1月至2012年12月采用贝伐单抗联合化疗治疗晚期耐药病例，取得一定疗效。报告如下。1材料与方法1. 1一般资料 9例晚期耐药患者接受贝伐单抗联合化疗，男5例，女4例；年龄47-79岁（中位年龄58)岁；均经病理和细胞学证实，其中腺癌8例，鳞癌1例，EGFR突变3例，表皮生长因子受体（EGFR）4例) 野生型，EGFR 突变不明 2 例 转移：淋巴结转移 7 例，胸膜转移 3 例，双侧肺转移 2 例，脑转移 2 例，骨转移 2 例 9 例二线药物化疗 历次一线、二线、三线及三线以上药物治疗见表1：紫杉醇为主方案1例，长春瑞滨为主方案1例，主药方案4例，口服吉非替尼后疾病进展5例，口服erlo 5例，经替尼治疗后进展3例，进展1例先口服吉非替尼，后改口服厄洛替尼；合并高血压2例，冠心病2例，糖尿病1例。

1.2治疗方法二钠钠联合贝伐单抗治疗5例，紫杉醇联合贝伐单抗治疗1例。贝伐单抗7.mg/kg，培美曲塞二钠/m/m 75mg/m，每位患者完成2个以上周期的治疗。1.3 评价标准 治疗2个周期后评价近期疗效。实体瘤近期疗效评价基于RECI ST1.版，分为完全缓解（ete，CR）、部分缓解（par，PR）、稳定（，SD）、进展（ ，PD）。根据美国国家癌症协会常见毒性标准 NCI CTC V3. 0 版本评估不良反应。无进展生存期（-，是从治疗开始到疾病进展的时间；总生存期（val，OS）是从患者接受贝伐单抗联合化疗到死亡或最后一次随访的时间。2.1 客观疗效 9例患者中，2例完成2个周期治疗，4例完成4个周期治疗，3例完成6个周期治疗。无CR患者既往治疗状态，病理型EGFR状态患者为一线药物治疗和二线药物治疗。二线治疗药物持续时间/三线及以上三线药物治疗腺癌野生型紫杉醇+腺癌未知腺癌突变腺癌突变鳞状细胞野生长春瑞滨+腺癌野生腺癌野生腺癌未知腺癌突变国际病理科学与临床杂志, 2013 年,

PFS 为 2-12 个月；OS 随访至 2013 年 4 月 1 日，4-16 个月。EGFR突变与近期疗效、PFS和OS的关系见表2。随访时间截止至2013年4月1日。随访结束时，4例患者仍处于生存状态，而1例患者仍处于无进展生存状态。2.2不良反应主要不良反应见表3，分别为乏力、血液毒性、脱发、胃肠道不良反应、血压升高、下肢静脉血栓、心力衰竭。边-/没有。不良反应 目前，在全身化疗和小分子TKI靶向治疗的晚期治疗后出现继发耐药。如何解决继发耐药是一个亟待解决的问题。对三线和三线以上药物治疗耐药的晚期治疗尚无有效治疗方法。在 2013 年版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，推荐晚期患者使用三线及以上药物治疗作为最佳支持治疗。在临床工作中，三线及以上药物治疗可选择以下方法：1)一线和二线未用药物；2)不可逆的TKI；3)多药靶向药物；4)不同靶向药物联合应用；5)靶向药物与化疗联合应用；6)最佳支持治疗；7)参与临床试验。在 2013 年版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，推荐晚期患者使用三线及以上药物治疗作为最佳支持治疗。在临床工作中，三线及以上药物治疗可选择以下方法：1)一线和二线未用药物；2)不可逆的TKI；3)多药靶向药物；4)不同靶向药物联合应用；5)靶向药物与化疗联合应用；6)最佳支持治疗；7)参与临床试验。在 2013 年版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，推荐晚期患者使用三线及以上药物治疗作为最佳支持治疗。在临床工作中，三线及以上药物治疗可选择以下方法：1)一线和二线未用药物；2)不可逆的TKI；3)多药靶向药物；4)不同靶向药物联合应用；5)靶向药物与化疗联合应用；6)最佳支持治疗；7)参与临床试验。

血管生成过程被认为存在于许多常见的肿瘤类型中。肿瘤血管是由异常机制形成的，与正常血管有显着差异。其中 30% 到 40% 具有 VEGF 表达和高活性 [10] 10-11] 证明 VEGF 影响肿瘤行为。贝伐单抗作为一种抗血管生成药物已成为治疗肿瘤侵袭转移的重要研究领域[12]。肺癌是一种血管依赖性肿瘤。ECOG 4599 研究 [13] 是一项具有大样本期的随机对照临床研究。结果显示，与单纯化疗组相比，贝伐单抗联合化疗组具有更长的OS、更长的中位PFS、更高的RR和1年。存活率和 2 年存活率很高。研究表明，贝伐单抗联合化疗组总体耐受性良好。贝伐单抗联合化疗组的不良事件发生率略高于对照组：4级中性粒细胞减少、4级血小板减少、3级中性粒细胞减少发热、3级高血压、3级3级蛋白尿和3级皮疹。2006年10月，美国FDA批准贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂（pacl，PC）作为治疗晚期非鳞状上皮细胞的一线药物。一项评估不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨 + 顺铂 (GP) 方案治疗 IIIB/IV 期初治或复发非鳞状上皮细胞 (-Non-Cell Lung) 患者的临床研究结果表明 [14- 15]：安慰剂组的有效率，低剂量贝伐单抗组和高剂量贝伐单抗组分别为 20%、34% 和 30%。后两组与安慰剂组进行比较，差异有统计学意义。.

联合贝伐单抗组的 PFS 显着长于安慰剂组，安慰剂组为 6. 2 个月，低剂量贝伐单抗组为 6. 个月（P=0. 0003, HR=0.75, 95%CI 0.64~0.87), 6. 大剂量贝伐单抗组6个月（P= 0. 0456, HR=0. 85, 95% CI 0.73~1.00). 研究还显示联合贝伐单抗治疗组一般耐受性良好，安慰剂组、低剂量贝伐单抗组和高剂量贝伐单抗组的 3-5 级不良事件发生率分别为 75%、76% 和 81%。单臂临床研究，本临床研究的主要目的是评价贝伐单抗联合不同靶点EGFR突变与短期疗效的关系，PFS与OS-，PFS，OS突变类型3.0，5.0， 9.04.0, 13.0, 13.0 野生型2. 0, 2.0, 5.0 , 6.07.0, 8.0, 8.5, 8.5 未知 10.0, 12.01 5.0, 16.0 随访时间截至2013年，随访结束时仍有4例患者存活，1贝伐单抗联合化疗耐药的安全性和临床疗效晚期非小细胞肺癌 499 准治疗方案，中期结果未观察到新的安全性数据[16]。该研究进一步证实了贝伐单抗联合标准化疗方案的安全性。

贝伐单抗联合化疗可能成为治疗晚期三线及以上药物耐药的有效治疗方法。本组患者均为一线、二线药物多个疗程化疗及小分子TKIs应用失败的患者，其中6例接受过三线及以上药物治疗。无 CR 患者，3 例 PR；截至 2013 年 4 月 1 日，4 名患者仍存活，1 名患者仍处于无进展生存期。PFS 2~12个月，OS 4~16个月，生存时间和PFS仅供参考。其中一名脑转移患者是一名 EGFR 突变未知的患者，此前曾接受口服吉非替尼治疗近 2 年的缓解期。病情发展后，贝伐单抗联合培美曲塞二钠治疗效果为PR，共完成6例。贝伐单抗1个周期治疗和维持治疗6个月后，12个月后病情再次进展。未发生颅内出血等明显副作用。本组患者未发现咯血、严重高血压、腹泻、鼻衄、致死性出血等不良反应。EGFR突变患者的预后优于野生型患者，特别是突变未知的2例患者的PFS分别为10个月和12个月；OS 分别为 15 个月和 16 个月。由于EGFR突变的异质性，建议所有患者重新获取肿瘤组织进行EGFR突变检测，治疗过程中罕见突变位点检测及耐药机制研究，为下一步治疗提供分子生物学基础。此外，EGFR野生型患者也取得了一定的疗效。

所有患者的VEGF水平均有不同程度的下降。9 例患者中有 4 例存活超过 1 年。这组患者的不良反应与研究报道的相似[13]。1例冠心病病史20年，因充血性心力衰竭停止治疗；另一名患者因下肢静脉血栓形成而停止贝伐单抗治疗；其余患者因毒副作用未停止治疗。建议有高血压、冠心病和血栓形成史的患者慎用贝伐单抗。在这组既往接受过一线、二线和大部分三线药物后出现继发耐药的患者中，重新应用贝伐单抗联合化疗以达到更好的疗效和可耐受的副作用并不容易。综上所述，贝伐单抗联合化疗治疗耐药晚期取得了一定的疗效，且毒性可耐受。贝伐单抗联合化疗可能开辟克服耐药性的新途径，但仍需探索可预测疗效和预后的合适人群和标志物。建议对病情变化的患者进行随机组织样本或血液样本检测，探索耐药机制，寻找治疗靶点，为耐药个体化治疗提供依据。本临床研究病例数较少，结果仅供参考。大规模，需要前瞻性、随机、双盲、对照临床研究进一步为二、三线耐药的晚期治疗提供循证医学。参考文献等。, 2008[J]. CA Clin, 2008, 58, DP, DH, 肺癌 [M]. 周庆华，北京：科学出版社，2013：112. Pass HI, DP, DH, et al. 人。[M]. ，孙燕。: , 2013: 112. 等。非细胞肺[ , 2006, 18(2): 151-155. ng pri nci pl drug ?[J]. Nat Rev Drug , 2007, anti- : [J]. Curr , 2007) , , EA, et al. New . , , Inst, 2000, 92(3): 周庆华，北京：科学出版社，2013：112. Pass HI, DP, DH, et al. 人。[M]. ，孙燕。: , 2013: 112. 等。非细胞肺[ , 2006, 18(2): 151-155. ng pri nci pl drug ?[J]. Nat Rev Drug , 2007, anti- : [J]. Curr , 2007) , , EA, et al. New . , , Inst, 2000, 92(3): 周庆华，北京：科学出版社，2013：112. Pass HI, DP, DH, et al. 人。[M]. ，孙燕。: , 2013: 112. 等。非细胞肺[ , 2006, 18(2): 151-155. ng pri nci pl drug ?[J]. Nat Rev Drug , 2007, anti- : [J]. Curr , 2007) , , EA, et al. New . , , Inst, 2000, 92(3):