吉非替尼步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述（二）

目录一、目标化合物概述1二、目标化合物现有合成路线介绍2三、目标化合物现有合成路线优缺点分析7四、目标化合物合成新路线设计9五、吉非替尼步骤工艺设计及工艺操作简述10六、总结13 参考文献14—目标化合物吉非替尼概述（），又名易瑞沙（）是公司自主研发的新型抗肿瘤药，为口服EGFR蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂。易瑞沙()分子于1994年被发现。在随后的一系列研究中，发现h'essa分子可以抑制头颈癌、直肠癌、直肠癌等细胞的生长和存活。前列腺癌和乳腺癌。2002年获日本厚生省批准，首次在日本上市，用于治疗不能手术或转移性及复发性非小细胞肺癌。吉非替尼于2003年5月在美国和澳大利亚获批上市，作为三线单药晚期药物，是首个治疗实体瘤的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制性抗癌药。2003年，中国抗癌协会肺癌专业委员会在不能手术患者治疗指南中提出，推荐用于含铂方案化疗失败的局部晚期或远处转移性非小细胞肺癌患者。 . 2005 年 2 月 25 日，获国家食品药品监督管理总局（SFDA）正式批准在中国上市（商品通用名：吉非替尼），用于治疗已接受化疗或不能接受化疗的局部晚期非小细胞。肺癌或转移性非小细胞肺癌。

理化性质吉非替尼的化学名称为：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异亚丙基氧基)喹唑啉，是一种合成的喹唑啉化合物，其分子式、结构式分子式如下图1所示，相对分子量446.90，性状为白色粉末。其溶解度如下：完全溶于二甲亚砜和冰醋酸，溶于嘧啶，微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙腈。图 1. 吉非替尼的结构式。目标化合物的现有合成路线介绍。查阅现有的吉非替尼合成文献，得出吉非替尼的合成方法有六种。方法一：图2 方法一的路线图。本方法使用4，以5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为原料，用甲酰胺环化，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性去除6。位上的甲基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮，再用乙酸酐酰化羟基进行保护，氯化后得到4-氯喹唑啉，再进行亲核取代反应芳胺与3-氯-4-氟苯胺反应，再除去6位乙酰基保护，与N-吗啉代丙基氯进行取代反应，共得到目标化合物七个步骤。该路线所需原料昂贵，区域反应需要使用大量的L-蛋氨酸和甲磺酸。

在羟基的处理中，需要进行保护和脱保护，使得整个反应路线漫长而复杂，整体收率不高，很难进行工业化规模化生产。方法二： 图3 方法二路线图 该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原缩合、氧化、侧链烷基化、硝化、还原、闭环、氯化得到4。-氯喹唑啉，然后用3-氯-4-氟苯胺进行亲核取代，经过八步反应合成吉非替尼。该路线已进行中试，但也使用了高危险、高污染的卤代试剂，反应步骤长，整体收率低。方法三：图4 方法3路线图 该方法的起始原料是3,4-二甲氧基苯甲酸，经过硝化反应、去甲基化反应、硝基还原、闭环反应、氯化和芳胺。吉非替尼通过七步反应制备，包括亲核取代和侧链羟基的烷氧基化。该合成路线需要对甲氧基进行选择性羟基化，这很难控制。氯化采用卤化试剂，如亚硫酰氯、三氯氧磷等，危险性大，污染大，不环保。另外，反应要经过七步，步数较长，影响总收率。方法四：图 5 方法 4 路线图 该方法使用 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始反应物，首先通过侧链取代将 3-吗啉代丙氧基烷氧基化。将其引入反应物中，再经过硝化反应、还原反应、闭环反应、氯化、芳胺亲核取代等六步合成反应，最终得到目标产物吉非替尼。优点是合成步骤比较少，总收率会有所提高，但由于该合成过程中仍使用大量的亚硫酰氯、三氯氧磷等高危险、高污染的卤代试剂，不环保。合成路线。将其引入反应物中，再经过硝化反应、还原反应、闭环反应、氯化、芳胺亲核取代等六步合成反应，最终得到目标产物吉非替尼。优点是合成步骤比较少，总收率会有所提高，但由于该合成过程中仍使用大量的亚硫酰氯、三氯氧磷等高危险、高污染的卤代试剂，不环保。合成路线。将其引入反应物中，再经过硝化反应、还原反应、闭环反应、氯化、芳胺亲核取代等六步合成反应，最终得到目标产物吉非替尼。优点是合成步骤比较少，总收率会有所提高，但由于该合成过程中仍使用大量的亚硫酰氯、三氯氧磷等高危险、高污染的卤代试剂，不环保。合成路线。优点是合成步骤比较少，总收率会有所提高，但由于该合成过程中仍使用大量的亚硫酰氯、三氯氧磷等高危险、高污染的卤代试剂，不环保。合成路线。优点是合成步骤比较少，总收率会有所提高，但由于该合成过程中仍使用大量的亚硫酰氯、三氯氧磷等高危险、高污染的卤代试剂，不环保。合成路线。

方法5： 图6 方法5 路线图 本路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，通过还原缩合和侧链烷氧基化得到反应中间体，避免了羟基的保护和脱保护而使用高度危险和高度污染的卤化试剂减少了环境污染并简化了操作。方法6：1. 2.图7 方法6路线图 这两种方法是中国专利CN 2010年提出的最新方法，以脒类化合物为中间体制备吉非替尼，优点是收率高吉非替尼制剂中喹唑啉环的含量较高。但无论是方法一还是方法二，原材料都不便宜，而且容易获得，而原料的合成本身就是一个问题。目标化合物现有合成路线的优缺点分析 对上述六种合成路线进行了综述，并比较了它们的优缺点。我们可以看到路线1以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸为原料，通过环化、去甲基化、乙酰化、氯化、胺化、水解、缩合等反应得到替尼。首先，4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸与盐酸甲脒或乙酸甲脒环化形成喹唑啉化合物。然后用 L-甲硫基氨基酸选择性去除甲基，用乙酸酐保护，氯化，用 3-氯-4-氟苯胺胺化，从保护基团中去除，然后与吗啉的氯化物反应。L-甲硫基氨基酸选择性脱甲氧基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮，羟基用乙酐保护后氯化得到4.4。氯喹唑啉，芳胺亲核取代，脱保护，侧链烷氧基化，得到目标化合物。

该合成路线原料昂贵，区域选择性去甲基化需要大量的L-蛋氨酸和不可回收的甲磺酸，而氯化反应需要使用二氯硫酸等高危险性和高污染的卤代试剂。砜、三氯氧磷等。另外，在合成过程中，需要对羟基进行保护和脱保护，使整个反应路线较长，不适合工业化规模化生产。该路线的缺点是步骤过多，甲磺酸消耗量较大，总收率不高，工艺需要优化改进。路线2以3-羟基4-甲氧基苯甲醛为原料，在甲酸钠、甲酸和硫酸羟胺条件下氰化。与其他路线的不同之处在于，带有吗啉的脂肪链首先连接到主要化合物上。方法是在DMF溶剂中与氯化吗啉反应，然后硝化。然后将硝基还原为氨基，然后将氰基酰胺化。化合物7的合成进行环合，环合产物用亚硫酰氯氯化。最后，它与 3--4- 反应形成吉非替尼。与其他路线相比，我们可以看到该路线最大的优势是选择性非常好，中间副产物很少产生，有利于产品的纯化，可以获得高纯度的吉非替尼。该合成方案的另一个优点是在吉非替尼的全合成过程中很好地避免了使用亚硫酰氯、三氯氧磷等高危卤代试剂，并采用铁粉、锌等进行硝基还原。粉末、钯碳或连二亚硫酸钠，此路线的反应选择性较好。但我们也看到，由于路线太长，原材料昂贵且难以获得，给其产业化带来了紧迫的困难。该路线的反应选择性较好。但我们也看到，由于路线太长，原材料昂贵且难以获得，给其产业化带来了紧迫的困难。该路线的反应选择性较好。但我们也看到，由于路线太长，原材料昂贵且难以获得，给其产业化带来了紧迫的困难。

路线3以3,4-二甲基苯甲酸为原料，经硝化、去甲基化、还原、闭环、氯化、氨解、烷基化得到吉非替尼。该路线仍然具有反应步骤长的缺点。硝化过程中产生副产物，这与苯环取代基的定位作用有关。只有控制好反应条件，才能得到良好的硝化产物。氯化仍使用亚硫酰氯、三氯氧磷等高危险性、高污染的卤化试剂，且该步氯化副反应多，收率低。而这一步氯化，副反应多，收率不理想。这条路线的反应非常困难，并且该路线的设计难度很大，因此国内外文献报道很少，只能作为理论上的假路线，应用价值很低。路线4以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先通过侧链烷氧基化引入3-吗啉代丙氧基，再经硝化、还原、闭环、氯化，通过亲核取代等六步反应合成吉非替尼。芳香胺。但由于该合成过程中硝化副产物较多，纯化难度大，且不是一条环保的合成路线，路线较长。也给其产业化带来了困难。与其他路线不同的是，该路线采用脂肪侧链先连接，避免了后期氯化副产物的产生，是解决氯化副产物的好方法。在这里我们可以看到，与路线2一样，也存在硝化副产物过多的问题，反应条件难以控制。不利于工业化大批量生产。路线5以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原缩合和侧链烷氧基化得到反应中间体，将得到的席夫碱中间体直接环合合成吉非替尼。还有硝化副产物过多，反应条件难以控制的问题。不利于工业化大批量生产。路线5以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原缩合和侧链烷氧基化得到反应中间体，将得到的席夫碱中间体直接环合合成吉非替尼。还有硝化副产物过多，反应条件难以控制的问题。不利于工业化大批量生产。路线5以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原缩合和侧链烷氧基化得到反应中间体，将得到的席夫碱中间体直接环合合成吉非替尼。

避免了羟基的保护和脱保护，避免使用高危险、高污染的卤化试剂，减少环境污染，简化操作。但希夫碱中间体制备过程中反应条件难以控制，收率较低。不利于工业化生产。路线6以脒类化合物为中间体制备吉非替尼，其优点是制备吉非替尼时喹唑啉环的收率高。但无论是方法一还是方法二，原料都不便宜且容易获得，原料本身的合成是个问题。这条路线的响应难度很大，路线的设计难度很大，所以国内外文献报道很少，只能作为理论上的假路线，应用价值很低。目标化合物新合成路线的设计 比较了上述六种合成路线的优缺点。本文总结了4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛和3,4-二甲氧基苯甲酸合成吉非替尼的六种方法。该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，从原料易得、成本、收率、环保等方面结合具体实验条件合成目标产物。，在甲酸、甲酸钠和盐酸羟胺的作用下，醛基转化为氰基，得到3-羟基-4-甲氧基苄基氰(III)。化合物III在碳酸钾存在下在DMF中与N-(3-氯丙基)吗啉反应，得到4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苄基氰化物(IV)。化合物IV被硝化得到2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苄基氰化物(V)。

工艺设计 所设计的生产工艺的操作方式采用间歇操作，整个工艺一般分为六个 工段包括取代、烷氧基化、还原、硝化、氨解、环化六个单元反应，以及一系列单元工艺如如过滤、水洗、干燥、减压蒸馏、萃取、洗脱和溶剂回收。方框和圆圈分别代表单元过程和单元反应，箭头代表物料和载能介质的流动方向。设计的生产工艺流程框图如下：2、工艺操作简述1. 3-羟基-4-甲氧基苄基氰(III)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成，

过滤，用水洗涤，干燥，得到化合物III，为白色固体。2. 2,4--3-(3-) (IV)的合成化合物III、N-(3-氯丙基)吗啉(自制)和DMF加入三颈管烧瓶，加热至85°C并反应10小时。减压蒸馏溶剂，向残余物中加入水，混合物用无水萃取3次。干燥后，旋干溶剂，得到金黄色粘稠液体，即化合物IV，直接用于下一步反应。3. 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苄基氰化物(V)的合成将化合物IV和HAc加入三颈烧瓶中，将反应溶液置于冰中浴中，缓慢加入与 HNO3 的混合溶液。将温度缓慢升至室温，并将反应搅拌50小时。向混合溶液中加入50%的水稀释以溶解黄色固体。分离有机相并用萃取水相。合并有机相，用水洗涤3次，无水干燥，蒸发除去溶剂。将得到的黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到化合物V，为黄色固体。4. 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苄基氰化物(VI)的合成在三颈烧瓶中加入化合物V，继续加热1小时。用 50% 冷却至室温。干燥后，减压蒸发溶剂，得到粘稠液体，残余物用：MeOH(30:1)

5. N,-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基)_N,N-二甲基甲脒(VII)化合物VI,,-DMA的合成加热至105 ℃并搅拌3 h，生成的甲醇通过油水分离器收集。减压蒸除甲苯，得到棕色液体化合物Ⅶ，直接用于下一步反应。6. 4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(I)的合成将化合物VII和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。将反应混合物加热至125-130°C，3 h，80 mL冰水，以50%值至9，加入20 mL乙酸乙酯，1 h，过滤固体沉淀，得到粗品溶于甲醇，20 °C，在剧烈搅拌下将浓盐酸缓慢滴加到混合物中。过滤沉淀并用冷甲醇冲洗，得到盐酸吉非替尼。将固体溶解在水中并在室温下搅拌1小时。公司前景广阔的非小细胞肺癌复合疗法[M]. 洋药卷1, 2003, 30(2): 118. [18] 金波, 陈国华, 邹爱峰, 等. 吉非替尼的合成[J]. 中国药科大学学报, 2005, 36(< @1): 92-94.[19]江苏吴中素医药开发有限公司,4-(3--4-)-7--6-(3-)oxy)-4-喹唑啉: CN.[P].2006-02-150.[20] 刁媛媛.张庆文.吉非替尼的合成[J].中华医学杂志,2008,39(6):401-403. [ 21] 王，JQ；高，M. Zh.；，KD；, GW;, Q.-H。[J 2006, 16, 4102-4106., S.;, JK EGFR and HER-2 for Drug and [J]. 医学。水库。Rev. 2006, 26, 5695 94 .,RH;,MB;0',DE;,T.;, JP ; 盐酸羟胺 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛 吉非替尼粗品 过滤干燥 3-氯-4-氟苯胺 环状化合物 VII 回收 甲醇 油水分离器 真空蒸馏代替DMF-DMA 化合物VI 洗脱 真空蒸馏 HNO3 HAc萃取干燥氨解化合物 V 重结晶 萃取蒸馏 硝化化合物 IV 萃取干燥 减压蒸馏 烷氧基化化合物 III 过滤、水洗、干燥干燥 N-(3-氯丙基)吗啉和 DMF 冰浴替代甲酸钠 EGFR和HER-2的药物和[J]．医学。水库。Rev. 2006, 26, 5695 94 .,RH;,MB;0',DE;,T.;, JP ; 盐酸羟胺 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛 吉非替尼粗品 过滤干燥 3-氯-4-氟苯胺 环状化合物 VII 回收 甲醇 油水分离器 真空蒸馏代替DMF-DMA 化合物VI 洗脱 真空蒸馏 HNO3 HAc萃取干燥氨解化合物 V 重结晶 萃取蒸馏 硝化化合物 IV 萃取干燥 减压蒸馏 烷氧基化化合物 III 过滤、水洗、干燥干燥 N-(3-氯丙基)吗啉和 DMF 冰浴替代甲酸钠 EGFR和HER-2的药物和[J]．医学。水库。Rev. 2006, 26, 5695 94 .,RH;,MB;0',DE;,T.;, JP ; 盐酸羟胺 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛 吉非替尼粗品 过滤干燥 3-氯-4-氟苯胺 环状化合物 VII 回收 甲醇 油水分离器 真空蒸馏代替DMF-DMA 化合物VI 洗脱 真空蒸馏 HNO3 HAc萃取干燥氨解化合物 V 重结晶 萃取蒸馏 硝化化合物 IV 萃取干燥 减压蒸馏 烷氧基化化合物 III 过滤、水洗、干燥干燥 N-(3-氯丙基)吗啉和 DMF 冰浴替代甲酸钠