吉非替尼步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述(组图)

目录一、目标化合物概述1二、目标化合物现有合成路线介绍2三、目标化合物现有合成路线优缺点分析7四、新目标化合物合成路线设计9五、吉非替尼步骤工艺设计及工艺操作简述10六、总结13 参考文献14-目标化合物概述吉非替尼（），又名依依瑞沙（）是一种新型公司研发的抗肿瘤药物，是一种口服小分子EGFR蛋白酪氨酸激酶抑制剂。易瑞沙()分子于1994年被发现，在随后的一系列研究中，发现h'essa分子可以抑制头颈癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌等细胞的生长和存活。 2002年获日本厚生省批准，首次在日本上市，用于治疗不能手术或转移性及复发性非小细胞肺癌。吉非替尼于2003年5月在美国和澳大利亚获批上市，作为三线单药晚期药物，是首个治疗实体瘤的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制性抗癌药。 2003年，中国抗癌协会肺癌专业委员会在不能手术患者治疗指南中提出，推荐用于含铂方案化疗失败的局部晚期或远处转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 2005年2月25日，获国家食品药品监督管理总局（SFDA）正式批准在中国上市（商品通用名：吉非替尼），用于治疗已接受化疗或不能接受化疗的局部晚期非小细胞。肺癌或转移性非小细胞肺癌。

理化性质吉非替尼的化学名称为：4-(3-***-4-***苯***)-7-甲氧基-6-(3-异构环氧丙烷碱)喹唑啉，是一种合成的苯并喹唑啉类化合物，分子式为，结构式如下图1所示，相对分子量为446.90，性状为白色粉末。其溶解度如下：完全溶于二甲亚砜和冰醋酸，溶于嘧啶，微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙***。图 1. 吉非替尼的结构式。目标化合物的现有合成路线简介。参考现有的吉非替尼合成文献，得出以下6种吉非替尼合成方法。方法一：图2 方法一路线图 该方法以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为起始原料，用甲酰基***环化，然后选择性地使用甲磺酸和L-蛋氨酸去除6位上的***得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-***，羟基用乙酐酰化保护。得到4-***喹唑啉，再与3-***-4-***苯***芳基***发生亲核取代反应，再除去6位上的乙酰基保护，与N-吗啉丙基***发生取代反应，共经过七步得到目标化合物。该路线所需原料昂贵，区域反应需要使用大量的L-蛋氨酸和甲磺酸。化学试剂具有高度危险性和污染性，不属于环保反应。

羟基的处理需要保护和脱保护，整个反应路线漫长而复杂，总收率不高，很难进行大规模的工业化生产。方法2：图3 方法2路线图 该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经过还原缩合、氧化、侧链烷基化、硝化、还原、闭环和氧化。得到4-***喹唑啉，再与3-***-4-***苯***进行亲核取代，经过八步反应合成吉非替尼。该路线已进行中试，但也使用了高危、高污染的卤代试剂，反应步骤长，总收率低。方法 3：图 4. 方法 3 的路线图。该方法的起始材料是 3,4-二甲氧基苯甲酸。吉非替尼通过芳胺的亲核取代和侧链羟基的烷氧基化等七步反应制备。该合成路线需要对甲氧基进行选择性羟基化，这很难控制。 ***二氧亚砜、三氧磷等高危、高污染、对环境不友好的卤代试剂的替代品。此外，该反应有七个步骤，且步骤较长，影响了整体收率。方法 4：图 5。方法 4。路线图。该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始反应物，首先通过侧链取代将3-吗啉代丙氧基烷氧基化。引入反应物，再经过硝化反应、还原反应、闭环反应、氧化、芳香胺亲核取代等六步合成反应，最终得到目标产物吉非替尼。

优点是合成步骤比较少，总收率会提高，但是因为这个合成过程还是需要很多高风险高污染的化合物，比如二氧亚砜和三氧代膦卤代试剂，不环保友好的合成路线。方法5：图6 方法5路线图 该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，通过还原缩合和侧链烷氧基化得到反应中间体，避免了羟基的保护和脱保护和使用高度危险和高度污染的卤化试剂可减少环境污染并简化操作。方法6：1.2.提出的最新方法，使用脒类化合物作为中间体制备吉非替尼。优点是合成了吉非替尼的喹唑啉环。率较高。但无论是方法一还是方法二，原料都不便宜且容易获得，原料本身的合成是个问题。分析目标化合物现有合成路线的优缺点。比较了上述六种合成路线的优缺点。我们可以看到路线1以4,5-二***-2-氨基苯甲酸为原料，经过环化、脱***、乙酰化、***酰化、***酰化、水解、缩合、获得吉非替尼的其他反应。首先，4,5二***-2-氨基苯甲酸与盐酸甲脒或乙酸甲脒环化形成喹唑啉化合物。然后用L-甲硫基氨基酸选择性去除***，用***保护，再用******，3-***4