TVB-2640联合贝伐珠单抗治疗高级别星形细胞瘤首次复发

3月30日，歌礼宣布升级肿瘤脂质代谢和口服检查点抑制剂的研发投入。根据在美国完成的（TVB-2640)联合贝伐单抗治疗高级别星形细胞瘤首次复发患者）II期临床试验取得的良好结果（临床试验注册号：） , 歌礼制药计划启动联合贝伐单抗在中国高级别星形细胞瘤首次复发患者中的关键 II 期临床试验。

歌礼在肿瘤领域部署产品线

在我国，胶质瘤的年发病率约为5-8/10万，5年死亡率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌[1]，而胶质母细胞瘤是星形细胞瘤。恶性程度最高的胶质瘤。目前，胶质瘤的主要治疗方法仍以手术、放疗和术后辅助化疗为主。根据2018年版《胶质瘤诊疗指南》，目前对于经过规范治疗的复发性胶质瘤尚无标准。在新药研发方面，虽然国际上关于胶质母细胞瘤的免疫治疗和基因治疗的报道较多，但尚未见抗EGFR（抗表皮生长因子受体）治疗和PD1/PDL1抗体免疫治疗的报道。没有获得阳性结果[2]。

脂质代谢通路成为肿瘤治疗新方向

近年来，一系列研究发现肿瘤具有能量调节紊乱或能量代谢重组的特征，为抗肿瘤药物的开发提供了新的代谢靶点[5]。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有更高的脂肪生成活性。快速增殖的肿瘤细胞需要更高比例的磷脂来构建细胞膜，这反过来会诱导脂肪酶的过度表达和过度活化 [6,7]。因此，肿瘤细胞中能量代谢的重组也增强了脂肪酸的从头合成以满足脂质需求[7]。

1990年代，有学者在乳腺癌组织中发现了高表达的脂肪酸合酶（FASN）[8]，随后学者陆续报道了前列腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌等。 . 在肾癌、皮肤癌、食道癌等一系列实体瘤组织中均发现高水平的FASN[2]。进一步研究FASN在肿瘤中的分子机制发现，在肿瘤环境中，外源性脂肪酸不能满足其生长供给，肿瘤细胞利用内源性脂肪酸进行结构生成和能量代谢。FASN在内源性脂肪酸的合成中起关键作用。此外，它还参与肿瘤的上皮间质转化、细胞周期调控、与肿瘤的发生、发展密切相关[9,10]。FASN的过表达促进肿瘤细胞增殖并增加转移，而抑制FASN可以在体内和体外选择性地诱导人癌细胞凋亡，对正常细胞的影响最小（图2）[11]）。

脂质代谢在癌症的物质、能量和信号转导中的重要性正在逐渐被阐明，也为更精准的癌症治疗提供了支持。2021年2月24日，来自美国St Jude's的迟洪波教授团队发表了题为《 in》的文章，发现肿瘤组织中的调节性T细胞（T，Treg细胞）是由FASN介导的。脂质合成途径可以在肿瘤微环境中维持其功能状态，这为FASN作为肿瘤免疫治疗的新分子靶点提供了新的有力证据[12]。

Treg细胞是一种T细胞，在机体免疫系统的免疫调节中起负面作用。在肿瘤微环境中，它们会阻碍机体的抗肿瘤免疫反应，降低免疫治疗的效果。在肿瘤组织的Treg细胞中，脂质代谢途径，尤其是调节脂质合成途径的重要转录因子，靶基因显着富集。Treg 细胞中 SCAP/ 的缺失显着抑制了肿瘤生长，而没有显着的自身免疫性炎症副作用。深入的机制研究表明，这通过抑制由 SCAP/缺失引起的脂肪酸合成代谢途径起作用。在肿瘤微环境中，脂质几乎由肿瘤细胞获得，因此Treg细胞只能依靠细胞内的FASN从头合成脂质。

对FASN作用机制的持续深入研究，明确了靶向FASN在抗肿瘤治疗中的分子机制，支持进一步开发和合成抗肿瘤药物。

（TVB-2640）联合贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤取得重大进展

此前TVB-2640在转移性/晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）中的I期临床试验表明，TVB-2640抑制FASN活性，杀死肿瘤细胞并减少肿瘤生长[ 13]。复发性 GBM 对贝伐单抗 (BEV) 的反应是短暂的，在治疗失败后，没有标准的护理。一项前瞻性单中心II期临床研究纳入了首次复发的GBM患者，旨在探讨TVB-2640联合BEV能否克服耐药性并延长PFS[4]。

共有 25 名患者被纳入研究，随机接受 BEV（10 mg/kg，静脉输注，在第一个周期的 1、15 天给药）联合口服 TVB-2640（100 mg/2 口服，每天一次）治疗或 BEV 单药治疗，此后所有患者均接受 BEV 联合 TVB-2640，直至出现明显的治疗相关不良反应或疾病进展。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），该研究将贝伐单抗单药治疗作为历史对照进行了比较。

疗效方面，客观缓解率（ORR）为65%，包括20%完全缓解和45%部分缓解；6个月PFS率为47%，显着优于历史对照（P=0.01）。安全性方面，不良反应多为1级或2级，无分级发生4-5例治疗相关不良反应。

这些结果表明，TVB-2640 与贝伐单抗联合治疗复发性 GBM 具有良好的耐受性，与单独使用贝伐单抗相比，可以显着改善 PFS。

经过3年的深度布局，歌礼肿瘤管线积累了很多

肿瘤一直是医学领域的一道难关。虽然肿瘤药物的研发一直是全球各大药企研发的热点领域，但肿瘤的临床治疗却始终难以实现。

自2018年在港交所成功上市以来，歌礼的研发管理团队开始专注于研发创新药物，满足中国癌症患者的临床需求。基于对肿瘤领域的深刻理解，歌礼并没有选择与PD-1抗体药物等红海热门靶点“扎堆”，而是另辟蹊径，将目光投向了肿瘤的脂质代谢通路。肿瘤细胞。经过大量前期研究，最终确定了脂肪酸代谢通路FASN的关键靶点。随后，歌礼参股并与3-V, Inc.（现，一家专注于开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肿瘤的代谢途径药物的公司。生物技术公司），并获得了 FASN 抑制剂（ ）及后续化合物在大中华区和部分海外针对 NASH 和肿瘤等适应症的开发、制造和商业化的独家权利。

在推进 NASH 领域研发的同时，歌礼也密切关注其在肿瘤适应症方面的研发进展。随着近年来FASN抗肿瘤脂质代谢机制的逐渐明晰，特别是2020年，FASN联合贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤适应症的小样本II期数据在ESMO会议上揭晓。肿瘤细胞脂质代谢领域的三年研发管线已初露端倪。根据公告，歌礼未来将继续加大对肿瘤领域研发管线的投入。除了即将在中国进行的复发性胶质母细胞瘤二期临床试验，歌礼将继续推广作用于肿瘤脂质代谢机制的新型FASN抑制剂。()及口服PD-L1抑制剂(and)在免疫治疗途径中的研发进展，开展FASN抑制剂联合PD-L1治疗更多类型肿瘤的作用机制和临床研究。我们预计，在不久的将来，FASN系列抑制剂有望成为继TKI、VEGF和抗体免疫治疗之后，又一个跨越多种癌症类型、适用于多元化临床项目的抗肿瘤平台。

参考：

[1] 胶质瘤诊疗指南（2018年版）。中国神经外科杂志，卷。35，第 3 期，2019 年 3 月，Chin J，2019，Vol。35、3号

[2] 中国中枢神经系统胶质瘤免疫靶向治疗专家共识（第二版）. 中华医学杂志，卷。100，第 43 期，2020 年 11 月 24 日 Natl Med J，2020 年 24 月，第 100 卷，第 43 期

[3] R、F、C 等人。ASCO 2013：和——一个？[J]. Curr Med Res Poin, 2014, 30(9):1871-1873. DOI: 1< @0.1185/.2014.

[4] W，等人。TVB-2640 带高音。ESMO 2020.

[5] 医学博士等人。生物学。2015 年 12 月；35:S129-S150.

[6] 金佳。. 2020 年 7 月 14 日；9(7):1692.

[7] 福 CW 等人。. 2020 年 8 月 28 日；25(17):3935. 24.

[8] FP、KJ、WOOD FD 等人。酸a为[J]．Proc Natl Acad Sci USA，1994，91（14）：6379-6383。

[9] PARK GB, YH, GONG JH.GSK-3β-酸对TLR4-的[J].Int J,1994,49(5):51-52.

[10]李俊琴，李华．脂肪酸合酶在肿瘤 EMT 中作用机制的研究进展[J]. 现代肿瘤学, 2014, 22(8): 1948-1951

[11] D 等人。那里。2017 年 9 月；177:23-31.

[12] 林 SA 等人。. 2021 年 3 月；591(7849):306-311.

[13] G 等人。-in- 酸 (FASN) TVB-2640. AACR 2017.