新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2019年版)》肝癌靶向药篇

抗肿瘤新药临床应用指南

肝癌靶向药物

为规范抗肿瘤新药临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，国家卫生健康委近日，证监会发布了《抗肿瘤新药临床应用指南（2019.2009版）》，收录了呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、血液肿瘤常用的57种抗肿瘤新药的最新临床应用情况、泌尿系统肿瘤、乳腺癌、软皮肤和组织肿瘤、头颈部肿瘤和生殖系统肿瘤。指导原则。

今天，我整理了肝癌相关靶向治疗药物临床应用指南，包括三个国内批准的药物（索拉非尼、瑞戈非尼和乐伐替尼）和几位医生推荐的靶向药物。注：部分免疫治疗药物下次分享。

批准用于肝癌适应症

索拉非尼

剂型及强度：片剂：0.2g

适应症：不能手术或远处转移性肝细胞癌的治疗。

合理用药要点：

1.治疗期间最常见的不良反应是腹泻、乏力、脱发、感染、手脚皮肤反应、皮疹。

2.推荐用量为0.4g每次，每日两次，空腹或低脂或中脂饮食。疑似不良反应的处理包括暂停或减少剂量，如需减少剂量，索拉非尼剂量减至0.4g，每天一次，口服。

3.应谨慎与通过该途径代谢/清除的药物（例如，伊立替康、多西他赛）联合使用。与华法林合用时应定期检查INR值。

4.目前缺乏比较索拉非尼与肝动脉化疗栓塞（TACE）等介入治疗治疗晚期肝细胞癌患者的随机对照临床研究数据，因此尚不清楚本品是否相对于介入治疗。优缺点，对于既往接受过介入治疗的患者使用索拉非尼是否有益尚不清楚。

5.研究()证实首次TACE联合索拉非尼组比索拉非尼组疗效更好。

瑞戈非尼

剂型及规格：片剂：40mg

适应症：

1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

2.既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤患者。

3.既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，并且既往接受过或不符合抗 VEGF、抗 EGFR 治疗（RAS 野生型）的转移性疾病直肠癌患者。

合理用药要点：

1.用药前无需进行基因检测。

2.药物插入剂的推荐剂量为口服，每日一次，建议随餐服用，服药3周，停药1周。基于个体安全性和耐受性考虑，可能需要中断或减少剂量，或者可以考虑从80逐渐增加至起始剂量。

3.亚洲人群最常见的不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高）和高血压，同时注意不良反应反应，如疼痛、疲劳、腹泻、食欲不振和饮食减少；最严重的不良反应是严重的肝功能损害、出血、胃肠道穿孔和感染；有血栓栓塞病史的患者慎用。

4.对瑞戈非尼的任何活性物质或赋形剂有过敏反应的患者禁用。

5.避免强抑制剂和强诱导剂合用。

乐伐替尼

制剂和剂量：胶囊：4mg

适应症：既往未接受过全身治疗的不可切除的肝细胞癌患者。

合理用药要点：

1.治疗期间最常见的不良反应为高血压、乏力、腹泻、食欲下降、体重减轻、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退、恶心，严重的不良反应包括肝功能衰竭、脑出血和呼吸衰竭。

2.与甲状腺癌和肾癌不同，乐伐替尼在肝癌中的药代动力学在临床上受体重影响显着：对于体重<60公斤的患者，推荐日剂量为8毫克，每次1次日;对于体重 > 60 kg 的患者，推荐的每日剂量为 12 mg，每天一次。

3.乐伐替尼应每天固定时间服用，空腹或随餐服用。如果患者漏服12小时内不能服药，则无需补服，下一次服药应按常规时间服药。

未获批准用于肝癌适应症

以下药物均为获批用于其他癌症类型的靶向药物，但在实际临床应用中，医生推荐或患者自行将其用于肝癌的单药或联合药物治疗。对于这部分药物，由于尚未获批用于肝癌治疗，我们建议不要将其作为肝癌治疗的一线或二线治疗选择。如果必须使用，请咨询您的医生明确剂量，并监测和预防副作用。

阿帕替尼

配方和优势：片剂：0.25g、0.375g、0.425g

适应症：既往接受过至少2种全身化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，接受阿帕替尼治疗时病情总体良好。

合理用药要点：

1.药物插入物的推荐剂量是每天一次。对于四线化疗后身体状态评分ECOG≥2、、原发性胃癌未切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦弱的女性患者，为保证患者安全，提高依从性，初始剂量可适当减少，从服药开始，服药1～2周后酌情增加剂量。

2.使用过程中出现3～4级不良反应时，建议停药，对症治疗。待症状缓解，恢复到1级以内后，减量。

3.用药期间要特别注意血压升高、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、心脏毒性、肝毒性等不良反应。

4.慎用延长 QT 间期的药物。

阿西替尼

剂型及规格：片剂：1mg、5mg

适应症：

1.适用于先前使用酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌 (RCC) 成人。

2.联合派姆单抗一线治疗晚期肾透明细胞癌。

合理用药要点：

1.阿西替尼的推荐起始口服剂量为 5 mg，每日两次，随餐或空腹服用，每日两次给药间隔约 12 小时。只要观察到临床益处，就应继续治疗，直到出现不可接受的毒性。如果患者呕吐或漏服一剂，则不应再服用一剂，应照常服用下一剂。

2.建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或减少剂量：（1）治疗期间，符合以下标准的患者可增加剂量：可耐受西替尼连续治疗至少两周，无2级及以上不良反应，血压正常，无降压药物治疗，建议从5mg每天2次增加剂量时，阿昔替尼剂量可增加至7 mg 每天两次，然后使用相同的标准将剂量进一步增加到 10 mg 每天两次。（2）治疗期间，可能需要暂停或永久停止给药，或减少阿昔替尼剂量。如果从需要每天两次 5 mg，推荐剂量为每天两次 3 mg。如果需要进一步减少，推荐剂量为每天两次 2 mg。

3.避免与强效/5 抑制剂或强效/5 诱导剂同时给药。

4.与派姆单抗联合治疗晚期肾细胞癌时，阿西替尼的推荐剂量是，如果耐受，可以考虑剂量滴定。联合治疗期间派姆单抗的给药点请参考“六、派姆单抗”部分。

安罗替尼

剂型及规格：胶囊剂：8mg、10mg、12mg

适应症：

1.该单药适用于既往接受至少2种全身化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性患者。对于EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始使用本品前应接受相应的靶向药物治疗后出现进展，并在接受至少2种全身化疗后出现进展或复发。

2.该单药适用于既往接受过至少2次化疗方案的进行性或复发性小细胞肺癌患者的治疗。

合理用药要点：

1.使用安罗替尼前不需要进行基因检测，但EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗化疗。

2.中央肺鳞状细胞癌或有大咯血风险的患者，严重肝肾功能不全患者禁用。

3.安罗替尼与出血事件和血栓形成/栓塞事件的风险增加有关，因此，有出血风险的患者、凝血障碍、有血栓形成/中风病史以及服用抗凝药物和相关药物的患者疾病慎用。

4.老年患者（65岁以上）无需调整安罗替尼剂量。

5.用药期间密切关注高血压的发生。常规降压药可有效控制患者血压。

6.避免与 and 的强抑制剂和诱导剂一起使用。

来那度胺

剂型及规格：胶囊：10mg、25mg

适应症：初治及复发难治性多发性骨髓瘤。

合理用药要点：

1.该药有骨髓抑制作用，用药后需监测患者血常规。

2.适合自体干细胞移植的患者，建议移植前接受不超过4个疗程的来那度胺治疗。

3.硼替佐米与来那度胺有协同作用。

4.肾功能不全的骨髓瘤患者需要减量。

5.长期使用会增加患第二个肿瘤的风险。

6.来那度胺的常见不良反应是血细胞减少和皮疹，其余包括深静脉血栓形成。

7.来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者发生深静脉血栓和肺栓塞的风险显着增加。应密切关注血栓形成的症状和体征，血栓形成高危人群建议预防性抗凝。

8.可能有胚胎生殖毒性，使用时注意避孕。

舒尼替尼

剂型及剂量：胶囊：12.5mg

适应症：转移性肾癌。

合理用药要点：

1.推荐剂量为 50 mg，每日一次，口服，服用 4 周，服用 2 周（4/2 给药方案）。

2.根据个体患者的安全性和耐受性，以12.5mg梯度单位逐步调整剂量。每日最大剂量不超过75mg，最小剂量为25mg。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要中断治疗。

3.避免与强效/5 抑制剂或强效/5 诱导剂同时给药。

4.舒尼替尼服4周，停药2周（4/2给药方案）。可发现白细胞、血小板减少等严重骨髓抑制，治疗期间应密切监测血常规。必要时可采用2/1给药方案，即服用舒尼替尼2周，停药1周。

贝伐单抗

制剂及规格：注射剂：（4ml）/瓶

适应症：贝伐单抗联合铂类化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞的一线治疗。

合理用药要点：

1.贝伐单抗不适用于治疗晚期肺鳞状细胞癌。

2.贝伐单抗不应用于严重出血或近期咯血或肿瘤侵犯大血管的患者。

3.贝伐单抗联合铂类化疗长达 6 个周期，然后进行贝伐单抗单药治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

4.贝伐单抗的推荐剂量为 15 mg/kg，每 3 周给药一次。您也可以每 3 周使用一次 7.5mg/kg。

5.以下情况停用贝伐单抗：（1）严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿）、内脏瘘形成。（2）需要伤口裂开）伤口愈合的干预和并发症。（3）严重出血（例如，需要干预）。（4）严重的动脉血栓事件。（5）危及生命的（4级）静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞。（6）高血压危象或高血压脑病。（7）可逆性后部脑病综合征。（8）肾病综合征。

6.如果出现以下情况，应停用贝伐单抗：（1）择期手术前 4-6 周。（2）药物控制不佳的严重高血压。（3）中度至重度蛋白尿需要进一步评估。（4）重度输液反应。

7.贝伐单抗通过静脉输注稀释和给药。第一次静脉输注应持续 90 分钟。如果第一次输液耐受良好，第二次输液时间可缩短至60分钟。如果 60 分钟的输液也被患者很好地耐受，那么所有后续的输液都可以在 30 分钟内完成。贝伐单抗不能作为静脉推注或推注给药。

8.老年人使用无需调整剂量。

9.贝伐单抗输液不应与葡萄糖或葡萄糖溶液同时或联合给药。

10.贝伐单抗是通过用 0.9% 氯化钠溶液稀释至所需给药体积来制备的。贝伐单抗溶液终浓度应保持在1.4～16.5mg/ml之间。

11.贝伐单抗不应该冷冻保存，也不应该摇晃。在 2-8°C 避光条件下使用原包装储存和运输。

12.在2~30℃，在0.9%氯化钠溶液中，贝伐单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48小时。产品在无菌条件下制备后在 2-8°C 下储存不得超过 24 小时。