EGFR-TKI一线治疗耐药后，突变阴性的EGFR阳性非小细胞肺癌

对一线EGFR-TKI治疗耐药后突变阴性EGFR阳性非小细胞肺癌（）患者，化疗仍是标准治疗。对于这些患者，靶向治疗是否应该告别靶向治疗？！EGFR-TKI耐药后再次挑战，中国首个临床试验结果发表。8周随访期间，吉非替尼三线再攻的ORR（客观缓解率）4.7%，DCR（疾病缓解率）4.7%。控制率）为69.8%。

本研究是第一个关于 EGFR-TKI 再激发的前瞻性研究。对一线吉非替尼治疗耐药并在二线化疗中出现进展的患者被纳入，并在三线治疗中再次接受吉非替尼治疗。

主要纳入标准包括：

①携带EGFR敏感突变，一线吉非替尼治疗有益（PFS≥6个月），二线化疗（含铂双药≥4个周期）；② 比分 0-2

③≥1个可测量病灶；

④ 排除使用 VEGF 或其他靶向 EGFR 的药物（包括除吉非替尼外的所有 EGFR-TKI）。

所有入组患者每天接受吉非替尼治疗，直至疾病进展 (PD) 或出现无法耐受的毒性。

研究中需要注意三点：

1：用吉非替尼再挑战，DCR高达69.8%

研究共纳入IV期患者46例，最终分析纳入43例（腺癌42例，鳞癌1例）。在第 8 周的随访中，评估了主要研究终点，吉非替尼再激发的 DCR 高达 69.8%。次要研究终点分析显示，所有患者的 ORR 为 4.7%，中位 PFS 为 4.4 个月（图 1A），中位总生存期为 10.3 个月（图1B)。

研究中共有8例患者（18.6%）PFS超过9个月，最长29.7个月，EGFR-TKI再激发在这些方面取得显着效果耐心。疗效。对这些患者的临床特征分析表明，8例患者均为非吸烟者。除1例患者接受吉西他滨联合铂类治疗外，其余患者二线均接受培美曲塞联合铂类治疗。

与以往的一些回顾性研究相比，这项前瞻性研究的疗效相对较好，这可能是由于患者在本研究入组时需要接受至少≥4个周期的二线化疗。

这个进入条件有两个目的：

一方面，化疗被用来杀死更多的EGFR-TKI耐药细胞，

另一方面，两次 EGFR-TKI 治疗之间的间隔变长了。

结合本研究结果，建议 EGFR-TKI 再次给药应在首次 EGFR-TKI 治疗中达到更长的 PFS，以达到更好的疗效。此外，无 TKI 间隔需要更多周期的化疗。.

2：用吉非替尼再挑战或增加突变阳性率

研究期间动态监测患者EGFR突变状态，基线血浆检测结果显示：11例患者（25.6%）同时存在/和突变；14名患者（32.6%）仅合并EGFR突变，其余18名患者（41.9%）未检测到。

在 PD 或 PD 前接受吉非替尼再激发和 EGFR 检测后，突变阳性患者的比例从基线时的 25.6% 增加到 53.5%。

基线时仅 25.6% 的患者检测到突变，低于先前报道的第一代 TKI 耐药后 50-60% 的突变率。

这种现象有两个可能的原因：

首先，该研究使用血浆样本来检测 EGFR 突变，其敏感性低于组织样本。

其次，二线化疗可能会杀死一些突变阳性的肿瘤细胞。

研究中更值得注意的是，三线吉非替尼治疗后突变阳性患者的比例显着增加。这一现象具有重要的临床意义，意味着这些患者再次接受了三线吉非替尼的挑战。后续仍有机会依次使用第三代EGFR-TKI奥希替尼。

三：动态检测血浆耐药突变的临床意义明确

与突变阳性患者相比，阴性患者的 DCR 更高（78.1% vs 45.5%）。同时阴性患者的 PFS 和 OS 更长：中位 PFS 分别为 4.7 个月和 2.0 个月；中位 OS 分别为 15.2 个月和 5.，@7.7 个月。突变阴性患者在 DCR、PFS 和 OS 方面有显着益处。

这项前瞻性探索性分析证实了使用血浆动态检测耐药突变出现的临床意义，也证实了突变在预测吉非替尼再激发疗效中的价值：与突变阴性患者相比，阳性患者的 DCR 较低，生存期较短，也就是说，突变阳性与吉非替尼再激发治疗的疗效呈负相关。同时，本研究再次证实了血浆基因检测在预测EGFR-TKI再激发治疗疗效方面的价值。

再挑战是EGFR突变阳性患者整个管理的重要组成部分。目前，只有约50%对第一代EGFR-TKI耐药的患者会发生突变，而对一线治疗耐药后无突变的患者不能使用奥希替尼进行二线治疗。二线治疗随着化疗进展后，用第一代EGFR-TKI再次挑战是一个很好的治疗选择，具有重要的临床意义。

对于之前没有机会使用奥希替尼而选择吉非替尼治疗的患者，本研究对患者后续治疗策略的选择具有很好的参考价值。经过多线 TKI 治疗后，患者对先前耐药的 TKI 重新敏感。TKI再挑战是驱动基因阳性晚期患者全过程管理的重要环节。