奥希替尼获批辅助治疗新适应证，肺癌根治性术后辅助如何披荆斩棘？

时间：2022.02.19作者： 浏览次数：444

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奥希替尼获批辅助治疗新适应症，蔡开灿教授分享治疗的机遇与挑战！

早期非小细胞肺癌（）的完全手术切除仍是提高患者生存率的关键，但肺癌根治性切除后仍存在复发转移风险，因此术后辅助治疗是治疗的重要组成部分。根治性手术切除，和过去几年相比，肺癌根治性手术后的辅助治疗策略现在多了一个武器靶向治疗。根据研究结果，奥希替尼在中国获批用于EGFR敏感突变IB-IIIB期（T3N2）术后患者的辅助治疗。鉴于该适应症获批，“医界”特邀蔡开灿教授，

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术后针对性帮助如何克服障碍，脱颖而出？

肺癌根治术后的辅助治疗策略有哪些？与过去几年相比，靶向治疗甚至免疫治疗都有所增加。2018年以前，对于肺癌根治术后的辅助治疗，无论基因突变如何，术后辅助化疗是根治术后唯一的标准治疗方案。有潜在获益的趋势，因此在接下来的 10 年中进行了一系列术后辅助化疗，并在 2004 年确立了辅助化疗的地位。从那时起，只有 5% 的 OS 得到铂类药物的改善。含化疗。化疗一直是非小细胞肺癌术后辅助治疗的唯一标准方案。

研究迎来了靶向治疗时代，EGFR-TKI在晚期治疗领域取得了巨大成功，让研究人员进一步探索靶向治疗是否可以推进（新辅助和辅助治疗）。早期的靶向辅助治疗研究并不顺利，非常曲折和困难，BR19和研究因缺乏驱动基因筛查或筛查方法不当导致结果为阴性，直到研究结果公布：比较术后辅助化疗，靶向 DFS 延长 11 个月至辅助药物治疗（30.8m vs 19.8m）。该研究也在2017年11月发表在The（The , ）杂志上，国内学者牵头的另一项EVAN研究也取得了相同的结果，因此2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐EGFR-TKI作为EGFR突变III期N2患者根治术后辅助治疗的可选策略。随后，该研究提前揭盲，显示出惊人的疗效。II-IIIB 期（T3N2）患者的 HR 值为 0.17。IB期患者综合分析后，HR值仍为0.20。研究结果进一步确立了靶向治疗在术后辅助治疗中的地位。因此，FDA于2020年12月18日批准了奥希替尼辅助治疗的适应症，并改写了NCCN指南推荐。今年，奥希替尼术后辅助治疗新适应症获准在中国上市。

对于Ⅲ期肺癌，对于无法切除的病灶和多部位纵隔淋巴结转移，首选的治疗方法是根治性放化疗。研究表明，根治性放化疗后病情稳定的患者可以考虑使用PD-L1药物进行维持。对于可切除的IIIA或IIIB()期患者，如果患者术后病理N分期为pN0-1，指南建议术后无需放疗。对于 pN2 患者，是否需要术后放疗一直存在争议。2020年ESMO会议上发表的Lung ART研究结果显示，在IIIA期N2患者中，术后放疗组观察到了DFS的获益趋势，但没有统计学意义。此外，放疗也带来了一些安全问题，

同时，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的一项研究显示，术后根治性化疗后继以PD-L1（）的患者取得了统计学上显着的DFS优势，OS结果值得期待。.

因此，目前的术后辅助治疗策略包括化疗、靶向治疗、化疗和靶向联合治疗等多种选择。或许未来会有术后免疫治疗和免疫联合化疗的选择。选择主要根据病理分期、高危因素、基因突变状态。

奥希替尼改写NCCN指南推荐后辅助治疗的压倒性优势

NCCN 指南已迅速更新。2020年底更新的2021 V1 NCCN指南首次推荐奥希替尼作为EGFR突变患者的辅助治疗。蔡开灿教授提到，当时使用了“（考虑）”二字，2020年12月18日FDA批准了辅助奥希替尼的适应症。NCCN指南再次更新：对于IB-IIIA期R0切除的患者，它们从“考虑”奥希替尼（和）更新为直接奥希替尼（和）。同时，奥希替尼也是NCCN指南推荐的首个术后辅助靶向药物，NCCN指南已更新至V5版。

在研究数据公布之前，国内和EVAN的研究证实了EGFR-TKI作为EGFR突变患者术后辅助治疗的可行性。因此，在2018年CSCO指南中，建议IIIA N2患者可以接受辅助靶向治疗。2019年，蔡开灿教授合着的EGFR突变肺癌术后管理国际专家共识提出，对于EGFR阳性患者，EGFR-TKI可作为II期患者的辅助治疗方案之一。 -IIIB (T3N2) EGFR 突变。对于复发风险高的 IB 期患者，EGFR-TKI 是一种替代药物，推荐作为 1 型证据。现在看来，这种共识是很有前瞻性的。蔡开灿教授认为，随着奥希替尼适应症获批，相信会进一步提高辅助靶向治疗的推荐水平。指南的推荐是基于专家共识和专家对临床研究证据的认可。该指南的推荐将为中国医生使用辅助靶向治疗提供更多依据。

术后辅助治疗存在哪些未满足的临床需求？

首先，术后化疗仅能提高5%的OS，显然不能令人满意。因此，更有效的化疗方案、化疗耐药机制和个性化化疗仍需进一步探索；到目前为止，尚未公布IB期患者在研究中的情况。特征？不知道患者是否根据高危因素入组；此外，具有高危因素的 IA 期患者，尤其是具有高度恶性亚型，如微乳头状、筛状或实体细胞生长模式的患者，预后较好。差，指南不建议治疗，但辅助靶向治疗能受益吗？这个问题仍然没有答案；目前 NCCN 针对 IB 期和 IIA 期根治性手术高危因素的指南包括低分化肿瘤（包括低分化神经内分泌肿瘤）、血管侵犯、楔形切除、大于 4 cm 的肿瘤和脏层胸膜。受累、未知淋巴结等。但是低分化肿瘤是指什么样的细胞生长模式？根据最新WHO胸部肿瘤第五版病理表述，低分化肿瘤是指实体+筛状+微乳头状等复杂融合腺结构≥20%。这是否在 NCCN 指南中定义？此外，没有说明气道传播是否也应包括在风险因素中。高危因素是否需要重新定义也需要进一步探索。

术后靶向治疗3年够吗？蔡开灿教授说：“之前的国内研究和EVAN研究接受了两年的靶向治疗，但是在研究中使用靶向治疗超过18个月和不到18个月之间存在差距。治疗时间为三年，但对于其他类型的癌症，比如乳腺癌，接受靶向治疗的时间越长，疗效越好，所以治疗时间的长短还需要进一步探索。如何结合术后化疗而靶向达到更好的效果也是一个值得探索的方向，先进领域的研究探索了化疗和靶向治疗同时使用，并取得了良好的效果。在新辅助领域，

奥希替尼的新适应症对患者有何影响？

奥希替尼已获得对 IB-IIIB 期（T3N2）敏感 EGFR 突变患者进行辅助治疗的适应症。谈及这一适应症对患者的意义，蔡凯灿教授表示，奥希替尼是国内首个获批的。EGFR-TKI对术后辅助治疗具有划时代意义。对于国产药物的临床应用，说明书中的适应症是医生最好的保证。奥希替尼的获批进一步确立了术后辅助靶向治疗的地位，为中国患者的生存增添了希望。此次NMPA批准的适应症也严格按照研究设计：用于治疗IB-IIIB（T3N2）期非小细胞肺癌（）EGFR突变患者，

作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼在辅助靶向治疗领域表现出更好的疗效、更强的脑穿透能力和更好的安全性。从研究结果来看，对于II-IIIB期（T3N2）患者，奥希替尼术后复发率可降低至83%，IB期患者分析后复发风险可降低80% %。此外，与野生型患者相比，EGFR 突变患者发生脑和骨转移的风险更高。同时，奥希替尼可降低患者的远处复发率（38% vs 61%），将患者脑转移复发风险降低82%。世界肺癌大会（WCLC）会议报道的最新数据显示，奥希替尼术后辅助治疗的HR值为0.

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