2021年奥希替尼一线治疗比一代非小细胞肺癌

2021年12月1日，我国自主研发的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）Evsa®（甲磺酸福美替尼片）用于EGFR外显子19的成人局部局部治疗方案晚期或转移性非小细胞肺癌（Del 19) 或外显子 21 () 替代突变）获得国家药品监督管理局 (NMPA) 药物评价中心 (CDE) 突破性治疗指定。

图片来自CDE官网

就在一个月前（11月1日），Ivsa®一线治疗EGFR敏感突变（和）晚期的国家多中心、随机对照、双盲III期临床研究（）揭盲，结果显示，该研究未达到进展生存期（PFS）的主要终点。与第一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙®）治疗组相比，福美替尼治疗组的PFS具有统计学意义和临床意义。

第三代 EGFR-TKI 在作用于 EGFR 敏感突变（和 21 ）的同时，还可以克服第一代和第二代 EGFR TKI 治疗后出现的 EGFR 突变，对中枢神经系统（CNS）患者也有更好的治疗效果。 ) 转移。疗效。包括福美替尼在内的多款在中国获批临床的第三代EGFR-TKI（奥希替尼和阿美替尼）被我国肺癌诊疗权威指南推荐用于EGFR敏感突变和/或突变疗法。

中华医学会肿瘤学会推荐的晚期肺癌靶向治疗肺癌临床诊疗指南（2021年版）[1]

表1：2021年版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中EGFR突变治疗建议

与第一代和第二代 EGFR-TKI 相比，第三代 EGFR-TKI 的疗效优势已在多项 III 期临床研究中得到证实。

国际多中心、随机、双盲III期奥希替尼一线治疗转移性EGFR敏感突变的研究结果显示，奥希替尼组的中位PFS较对照组延长。一代 EGFR-TKI8.@ >7 个月（18.@>9 个月对比 10.2 个月，HR=0.46，p[2-3]。

图 1 研究：与第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼一线治疗具有更大的生存获益 [2-3]。

中国队列（136 名患者）的结果还显示，奥希替尼组的 PFS 显着更好（17.8 个月 vs 9.8 个月，HR 0.56，P=< @0.007） 和 OS（33.1 个月 vs 25.7 个月，HR 0.85）[4] 优势。

图 2：中国队列的 PFS 和 OS 益处 [4]

在今年的美国临床肿瘤学（ASCO）大会上，公布了阿美替尼一线治疗429名21个突变的中国晚期患者的III期研究结果，中位PFS为19.3个月（人力资源 0.46，P

图 3：研究设计 [5]

图 4：研究与研究数据（非面对面）[2、4、5]

福美替尼是我国自主研发的第三代EGFR-TKI药物，国家1类创新药。今年3月，福美替尼在中国获批用于治疗既往EGFR-TKI治疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性成人患者，并通过检测证实EGFR突变阳性。

与奥希替尼和阿美替尼相比，福美替尼的研究有哪些亮点？福美替尼可能带来哪些突破？

方面 1：治疗 EGFR 人群的功效

无论是奥希替尼还是阿美替尼，其治疗EGFR 21 突变的疗效均略逊于其治疗EGFR 21 突变的疗效。

图 5 中国人群研究结果：PFS 亚组分析[4]

中国扩展研究的结果显示，EGFR 的一线奥希替尼治疗将疾病进展或死亡的风险降低了 59%，而接受 EGFR 治疗的人群则降低了 31%。

图 6 研究结果：PFS 亚组分析[5]

研究结果显示，用阿美替尼一线治疗EGFR可使疾病进展或死亡风险降低61%（与奥希替尼相似），EGFR人群降低40%。

不仅是第三代 EGFR-TKI，多个第一代和第二代 EGFR-TKI 的临床研究结果表明，EGFR TKI 治疗 EGFR 突变的中位 PFS 优于 EGFR 21 患者突变，提示EGFR和21突变是两种不同的疾病。

福美替尼的结构比奥希替尼更创新，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构。

图6 和的分子结构

该结构具有很强的疏水性。在EGFR的ATP结合区，由疏水氨基酸L792和M793组成的凹疏水袋具有高亲和力，可以提高药物本身的活性。

此外，及其主要代谢物（ ）均具有抗肿瘤活性，对EGFR突变体有较强的抑制作用。和突变EGFR的IC50分别为1.0 nM和2.7 nM[6]，优于的15 nM[7]。

图7 福美替尼和奥希替尼对EGFR WT和各种突变EGFR的IC50值

今年3月27日，The （The （The ，影响因子25.094））发表了福美替尼治疗晚期突变患者的IIb期临床研究结果（）[8]。

图 8 The 发表了 在 EGFR 突变二线治疗中的 IIb 期研究

在 IIb 研究中，84 例（38%）EGFR 突变患者的客观缓解率（ORR）为 71.4%，EGFR 人群的 ORR 为 76.5 %[8]。

福美替尼独特结构所带来的抗肿瘤“双重活性”，以及其对EGFR更好的抑制作用是否能够为EGFR突变人群的一线治疗带来比其他第三代EGFR-TKI更好的PFS，将成为一个重要问题。方面。

此外，研究中EGFR人群的入组率也是值得关注的一点。研究中，我国EGFR突变患者比例（34.6%）低于既往研究中EGFR突变晚期患者（45.4%-49%），而中国扩张研究招募了 49% 的人口。因此，该研究被批评为其入组患者不能完全代表中国人群。

第2点：治疗脑转移患者的疗效

比较阿美​​替尼（ ）和奥希替尼（ ）的数据，研究人群均为中国患者（100% vs 7%），脑转移患者数量更多（26.2 % vs 19%）在中国人群中，阿美替尼一线治疗在降低脑转移进展风险方面具有显着优势，HR为0.38（0.24-0.60）vs，分别）。0.66 (0.30–1.38.6@>.

在晚期 EGFR 突变的 EGFR-TKI 治疗的二线/后期治疗中的 IIb 期研究纳入了 48% 的基线 CNS 转移患者，ORR 为 77.1%，CNS ORR 为66%，中枢神经系统疾病控制率（DCR）为100%[6]。

8.8@>

图9 福美替尼在EGFR突变二线治疗中的ORR[6]

在今年 1 月召开的世界肺癌大会上，福美替尼治疗 EGFR 突变阳性局部晚期或转移性患者的 I-II 期剂量扩展研究的中枢神经系统转移人群数据显示，80 mg 达到60.0%，而的CNS ORR达到84.6%，CNS DCR达到100%，具有临床意义[9]。

缩写：CNS，中枢神经系统；cEFR、CNS 可评估反应集；cFAS、CNS全分析集；ORR，客观反应率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期；NR，未达到

图10 福美替尼二线治疗中枢神经系统转移性EGFR突变的疗效[9]

福美替尼治疗中枢神经系统转移瘤良好的抗肿瘤疗效与其“双效”的药物特性密不可分。福美替尼及其代谢物均具有“双入脑”的特点。

图11 福美替尼及其代谢物可“双入脑”

福美替尼的这一特性能否为其EGFR敏感突变的一线治疗带来更好的PFS是另一个重要的观点。

第三点：安全性和耐受性能否取胜？

尽管奥希替尼的安全性优于第一代EGFR-TKI的对照组，但该研究仅纳入了19名中国患者，而在其中国扩大人群研究中，奥希替尼组仅纳入了117名患者。数据分析仅包括奥希替尼治疗组的 71 名患者。不仅东西方人群EGFR突变的发生率不同，而且表现出的不良反应谱和药物耐受性也可能不同。因此，这也是该研究的一个不足之处，也是阿美替尼III期临床研究对整个中国人群的意义所在。

研究结果显示，在不良反应方面，阿美替尼治疗组的磷酸激酶（3. 4%vs37%)、腹泻 (16.4%vs24%)、间质性肺病 (0.9%vs3%)、3-4 级 QT 间期延长 (0.@ > 9% 对 3%）[4-5]。

图 12 研究结果：不良反应 [5]

奥希替尼的其中一种代谢物虽然对EGFR和突变型EGFR表现出良好的抑制作用，但对野生型EGFR也表现出很强的抑制作用，IC50为33nm（图7)，所以奥希替尼具有相对较低的氮化物的选择性可能是其引起的皮疹和腹泻发生率仍然较高的原因之一。

与奥希替尼及其代谢物相比，福美替尼及其代谢物对EGFR敏感突变的选择性更强，耐受性好，安全剂量窗更宽。

在 的 IIb 期研究中，26% 的患者观察到 ≥ 3 级不良事件（AEs），其中 11% 与治疗相关，每个单次 ≥ 3 级治疗相关不良事件不超过 1%。治疗相关性腹泻和皮疹的发生率较低，分别为 5% 和 7%，均为 1-2 级，反映了 对 EGFR 野生型的高选择性。

在今年的欧洲医学肿瘤学 (ESMO) 年会上，一项 治疗晚期 EGFR 外显子插入 (ex20 ins) 突变的 Ib 期临床研究（）展示了一线治疗队列的结果（摘要 #1325）[10]. 本队列使用了3倍于常用推荐剂量的福美替尼（），虽然剂量较高，但未观察到3级及以上不良反应，未观察到AEs，导致剂量减少和停药[10]。

0.0@>

福美替尼一线治疗EGFR突变的安全性数据[10]

福美替尼及其代谢物对EGFR敏感突变的高选择性，能否使其在同样针对全中国人群的研究中表现出更好的安全性和耐受性，显然将是本研究的重要内容。方面。

关于研究

该研究是一项随机、双盲、主动对照、多中心III期临床研究，比较甲磺酸福美替尼（）和吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性患者。功效和安全性。该研究在中国55个研究中心进行，共有358名晚期EGFR突变患者入组，随机接受福美替尼80 mg/d或吉非替尼/d一线治疗，直至疾病进展或因其他原因退出。原因。研究的主要终点是PFS，次要终点包括ORR、OS、安全性等。

该研究的主要研究员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院史元凯教授指出，EGFR基因敏感突变患者的一线治疗仍有未满足的需求；验证福美替尼治疗晚期肺癌的良好疗效和安全性，为EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性患者提供新的一线治疗选择。

参考：

[1] 中国医师协会肿瘤医师分会、中国国际卫生保健交流促进会肿瘤内科分会。中国Ⅳ期原发性肺癌治疗指南（2021年版）[J]. 中国肿瘤杂志2021,43(0.1@>:39-59, DOI:10.3760/112-.

[2] J.-C. 等人，在 EGFR-非细胞肺中；N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/

[3] SS et al., with in , EGFR- ; N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/

[4] Y, He Y, Li W, et al. EGFR TKI 作为 EGFR 的 - 线 - : , A 。. 2021年3月;16(0.7@>:165-176.

[5]Lu S et al., : III of as -line of with or and EGFR exon 19 del or, ASCO 2021 Abs 9013

[6] 埃利斯提供

[7] AE, et al., 一种 EGFR TKI, - to EGFR in Lung, . 2014 年 9 月；4(9):1046-61.

[8] 石，胡，，等。, , and of () in with EGFR non-cell lung : a 2b, , -arm, open-. 医学。202 年 26 日1. DOI: ( 20)-0

[9] Y. Shi et al., CNS in with - : Data from a -II Dose-, 2020 WCLC, 3286

[10] Han et al., and of in with EGFR exon 20 (); 2021 年 ESMO，1325