全球首个用于肿瘤靶向药物伊马替尼上市获FDA加速审批

近年来，传统化疗模式进入平台期，尤其是晚期，化疗有效率一直维持在30%-40%，MST在11个月左右。自全球首个肿瘤小分子靶向药物上市以来，伊马替尼凭借疗效好、副作用小、口服等优势在市场上取得了巨大成功。吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂相继获批上市后，非小细胞肺癌有效率提高至70%，逐步取代化疗药物的主导地位。针对不同肿瘤的靶向药物也取得了长足的进步。目前市场上的分子靶向抗肿瘤药物多为靶向PTK和肿瘤相关受体的蛋白酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。酪氨酸激酶 (RPTK) 包括表皮生长因子受体 (EGFR) 家族、血小板衍生生长因子受体 () 家族、血管内皮细胞生长因子受体 () 家族、胰岛素受体 () 家族、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 家族、肝细胞生长因子受体（HGFR）家族、RET家族和白细胞酪氨酸激酶（LTK）家族。

随着这些药物的上市，小分子酪氨酸酶抑制剂相对于化疗药物的市场优势逐渐显现。如表1所示，从2008年到2014年，化疗药物市场保持了一定的增长速度，但2014年是一个重要的拐点。用药模式发生了变化。2014年之后，化疗药物市场开始大幅下滑，进入平稳期。与此同时，靶向药物TKI市场在2014年后以超过15%的复合年增长率增长，2015年比2014年增加了60亿美元。

奥希替尼的首个适应症在美国、欧洲和中国获批，

在主要市场开放

2015年11月，奥希替尼获得FDA加速批准上市，从临床试验到上市授权仅用了两年半时间，成为阿斯利康历史上最快的新药项目。加速审批基于来自 AURA 的数据，从加速审批到正式审批的过渡基于数据。第一个适应症是“突变的非小细胞肺癌”，美国的具体审批流程见表2。2016年2月2日，奥希替尼在欧洲有条件上市，后来获得欧洲药品管理局的批准供人类使用的机构。产品委员会（CHMP）认为该药的利大于弊，副作用在同类药物中是可以接受的，并于2017年4月24日转为正式批准。幸运的是，奥希替尼的上市申请正赶上中国药改的大潮，食药监局相继出台了一系列支持创新药批准的利好政策推动奥希替尼进入快车道。2017年3月，根据资料显示，靶向突变非小细胞肺癌的新药特瑞沙（）获CFDA批准上市。由于高达30%-40%的亚洲患者在确诊时携带EGFR突变，因此奥希替尼在中国的市场前景相对乐观。获准上市9个月内，中国销售额已突破5亿元。2017年全球销售额达到近10亿美元，

新适应症获FDA批准，进入一线治疗

2017年9月28日，NCCN肿瘤临床实践指南更新，奥希替尼被纳入晚期非小细胞肺癌一线治疗指南，但该适应症当时尚未获得FDA批准。2017年12月18日，阿斯利康宣布美国FDA已接受奥希替尼用于中枢神经系统（CNS）转移和EGFR突变阳性（外显子19缺失或外显子21突变一线治疗）的补充新药申请（sNDA） ）。这是阿斯利康在美国提交奥希替尼的第二个适应症，并在美国获得突破性疗法认定和优先审评。适应症申请基于 III 期临床数据。试验设计的亮点是奥希替尼与一线标准疗法（SoC、厄洛替尼或吉非替尼）的头对头比较研究。ESMO上宣布奥希替尼碾压一线标准疗法（SoC、厄洛替尼或吉非替尼，PFS绝对优势（18.9个月VS 10.2个月）Ni），但总体当时的生存数据还不成熟。随后，2018 年 4 月 11 日在日内瓦召开的欧洲肺癌大会（ Lung ）上再次刷新数据，令人兴奋的是，OS 的中期分析显示使用奥希替尼可使死亡风险降低 42%，结果令人兴奋。支持 PFS 收益。转向操作系统优势。主要指标及数据见表3。鉴于上述情况，美国于2018年4月率先批准该适应症，欧洲和日本均接受了该适应症的申请。预计阿斯利康将于2018年下半年向中国提交申请。

辅助治疗III期研究启动，其他适应症进入II期临床试验

奥希替尼目前有 40 毫克和 80 毫克两种规格的片剂，每日口服一次，并已在包括美国、欧洲、日本和中国在内的 60 多个国家/地区获得批准。继吉非替尼辅助治疗早期肺癌的Ⅲ期临床研究成功后，奥希替尼也在布局辅助治疗。目前，这项研究正在进行中。一项比较奥希替尼与安慰剂在术后 IB-IIIA 期 EGFR 阳性（和）非小细胞肺癌中的 III 期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，该试验预计将于 2021 年 11 月完成，预计2022年将在美国、欧洲、日本和中国提交上市申请。由于疗效低、靶向单药耐药，奥希替尼已与其他靶向药物联合开展临床试验。研发过程中要考虑的关键问题是“联合疗法虽然可以提高疗效，但也可能存在毒性叠加、副作用等问题”。

我也难，奥希替尼拔得头筹

奥希替尼的整个开发过程（包括上市前和上市后）不断创造奇迹，几乎同步开发，由于PFS更长、副作用更低的优势，被FDA选为“in ”，以及更好的入脑能力，但由于临床研究数据不足等问题，尚未获批，目前正在进行III期临床试验，准备再次申请上市。另一种已经在韩国上市的产品已经发布了处方注意警报，由于史蒂文森-约翰逊综合征等严重副作用，新患者只能使用药物。从以上可以看出，奥希替尼新药的开发不小。这也为奥希替尼提供了一个宝贵的机会，可以加速推进肺癌一线治疗的进程。分析师认为，该适应症的获批将推动奥希替尼在2020年的全球销售额达到20亿美元。