CLL细胞起源的正常B细胞的免疫（IGHV）

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方最常见的成人白血病，是一种恶性淋巴组织增生性疾病，多见于老年男性。该病的特点是小成熟淋巴细胞在血液、骨髓和淋巴组织中积聚，可引起淋巴细胞增多、髓系白血病细胞浸润、淋巴结肿大和脾肿大。CLL 具有高度异质性，在做出治疗决定时应考虑免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变状态、基因组改变类型、患者年龄和合并症等因素。CLL 患者的中位生存期约为 10 年，但不同患者的预后存在高度异质性。

CLL细胞来源

B 细胞的免疫球蛋白 (Ig) 可变区基因在生发中心发生体细胞超突变，从而产生极其多样化的 B 细胞克隆。CLL根据起源的正常B细胞​​分化阶段主要可分为两种亚型：

CLL 细胞表达未突变的免疫球蛋白重链可变区基因 (IGHV)

这种亚型起源于尚未从生发中心分化的 B 细胞，更具攻击性。

CLL 细胞表达突变体 IGHV

B 细胞起源于生发中心之后，并以与正常 B 细胞相同的免疫反应对抗原作出反应。

机制/病理生理学

染色体改变

80% 的 CLL 患者至少携带以下 4 种常见染色体改变中的一种：del(13q)、del(11q)、del(17p) 和 12 三体。

体细胞突变

随着大规模测序和全基因组测序的出现，人们逐渐认识到 CLL 具有高度的遗传异质性。在这些研究中观察到的反复体细胞突变涉及 DNA 损伤（例如 TP53 和 ATM）、mRNA 剪接（例如和 XPO1）、染色质修饰（例如 CHD2 和 ）、WNT 信号传导、信号通路（例如）和炎症通路（例如）等。

改变

CLL 是第一个被发现与改变有关的人类疾病，特别是 miR-15a 和 miR-16-1。我中心前期研究表明，无.3缺失的CLL患者mir-15a和miR-16-1的表达水平显着高于有.3缺失的CLL患者，Bcl-2的表达与与 miR-16-1 的表达有关。水平呈负相关，提示miR-15a和miR-16-1表达水平的变化在CLL的发生发展中起作用。

表观遗传变化

与其他肿瘤一样，CLL 表观遗传学显示 CLL 的整体去甲基化和局部高甲基化。甲基化特征也可用于区分临床 CLL 亚组。这表明不依赖转录因子的表观遗传程序在 CLL 的发展中具有重要作用。

B 细胞受体 (BCR) 和 B 细胞信号通路

BCR及其相关蛋白激酶在正常和恶性B细胞的发育、增殖和存活中发挥重要作用。在提出抗原刺激可诱导淋巴瘤发生的概念后，B细胞信号通路已成为促进淋巴瘤生长和存活的重要途径。

肿瘤微环境

CLL 细胞依赖于它们从淋巴组织中邻近的非肿瘤细胞（称为肿瘤微环境）接收到的存活信号。

免疫缺陷

CLL 可发生低球蛋白血症，从而导致感染。机制尚不清楚，但 T 细胞来源的免疫抑制因子 IL10 可能起作用。CLL 细胞还表达高水平的 PD-L1 和 PD-L2，从而抑制效应 T 细胞反应。

诊断、分期和预后

临床表现

CLL的临床表现多种多样。一些患者可能无症状，而另一些患者可能会出现疲劳、体重减轻、盗汗、腹胀、早饱和免疫球蛋白低引起的频繁感染。一些患者有自身免疫性血细胞减少症（例如，自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症），以及淋巴结病和肝脾肿大。

诊断标准

符合以下3个标准即可诊断：

外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。外周血涂片的特点是小而成熟的淋巴细胞明显增多，胞浆少，细胞核致密，核仁不明显，染色质部分聚集，涂片细胞易见；外周血中的非典型淋巴细胞淋巴细胞和幼稚淋巴细胞的典型流式细胞仪免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白 (sIg)、CD20 和弱表达 (dim)。流式细胞术证实了 B 细胞的克隆性，即表面 κ 或 λ 轻链表达受限的 B 细胞（κ:λ>3:1 或 25% 的 B 细胞不表达 sIg。

*与2008版不同，2016版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类提出外周血单克隆B淋巴细胞计数

CLL的诊断和常规随访不需要骨髓活检，但在治疗前、疗效评估和确定血细胞减少的原因时需要进行骨髓活检。由于成熟淋巴细胞比例增加，活检显示活跃增殖。骨髓淋巴细胞浸润有四种模式：结节型、间质型、混合型（结节型和间质型）和弥漫型，后者与疾病进展有关。

当怀疑淋巴瘤时，通常进行淋巴结活检，可见分化成熟的小淋巴细胞弥漫性浸润，取代正常的淋巴结结构，散在、结节状、H&E 浅染假滤泡，富含幼淋巴细胞和副免疫母细胞。

分期

目前广泛使用的CLL分期系统包括2：Rai分期和分期（表1）。前者多用于美国，后者多用于欧洲。两种分期系统都强调骨髓的重要性分别功能，根据是否有严重贫血和血小板减少来鉴别晚期或高危患者。这两个分期只依靠体检和简单的实验室检查，不需要各种影像学检查。临床上操作方便，但同一分期患者的疾病在发展过程中仍然存在异质性，两种分期系统并不能预测早期患者疾病是否会进展以及进展速度有多快。

预后因素

目前，具有明确预后意义的生物学标志物包括：IGHV基因突变状态及片段使用、染色体异常[推荐CpG寡核苷酸刺激染色体核型分析、FISH检测del(13q)、+12、del(11q) （ATM基因缺失），del（17p）（TP53基因缺失）等]，基因突变[推荐下一代基因测序检测TP53、（包括非编码区），等]， CD38和表达等。

IGHV基因无突变状态的CLL患者预后较差；无论 IGHV 突变状态如何，使用 VH3-21 片段的患者预后都很差。染色体复杂异常、del(17p)和/或TP53突变的患者预后最差，TP53或其他基因亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨，del(11q)是另一个不良预后标志物。推荐使用 CLL 国际预后指数 (CLL-IPI) 进行综合预后评估（表 2））。

上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗的患者获得，新药或新治疗策略可能克服或部分克服上述不良预后。

对待

治疗指征

并非所有 CLL 都需要治疗，当出现以下至少一项时开始治疗：

进行性骨髓衰竭的证据：血红蛋白和/或血小板进行性减少。巨脾肿大（例如，左肋缘下方>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。大淋巴结肿大（例如，最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。进行性淋巴细胞增多，如 2 个月内淋巴细胞增多 > 50%，或淋巴细胞倍增时间 (LDT) 外周血淋巴细胞计数 > 200 × 109/L，或出现白细胞停滞症状。自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 和/或免疫性血小板减少症 (ITP) 对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。至少存在以下疾病相关症状之一：①过去6个月内不明原因的体重减轻≥10%；② 重度疲劳（如ECOG体能状态≥2；无法进行日常活动）；③ 无感染迹象，体温>38.0℃，≥2周；④ 无感染迹象，盗汗>1 个月。临床试验：符合参加临床试验的纳入标准。

不符合上述治疗指征的患者应每2～6个月随访一次。随访内容包括临床症状体征、肝、脾、淋巴结肿大及血常规。

治疗方案

化疗

在过去的 50 年里，化疗一直是治疗的基石。经典药物包括嘌呤类似物（氟达拉滨、喷他汀或克拉屈滨）和烷化剂（苯丁酸氮芥、环磷酰胺或苯达莫司汀）。

化学免疫疗法

III 期临床试验已证明抗 CD20 单克隆抗体如利妥昔单抗、阿托珠单抗和奥法木单抗联合化疗的益处。FDA 还批准了 用于治疗复发或难治性 CLL。

对于未接受过治疗的非 del(17p) 患者，具有 IGHV 突变的患者在化学免疫疗法中具有更好的长期生存优势。

BCR 信号通路抑制剂

包括BTK抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。BTK抑制剂依鲁替尼在美国获批用于CLL的初始和复发治疗，其反应率高于。PI3K 抑制剂包括（IPI-145）、TGR-1022 和 ACP-319 (AMG-319）)。目前在美国和欧洲批准与利妥昔单抗联合用于治疗复发性 CLL .

所有这些药物在治疗早期均可引起淋巴细胞增多，这是由于趋化因子受体通路的抑制，抑制了CLL从血液向淋巴组织的迁移，而不是疾病进展的表现。

BCL-2抑制剂

它是一种抑制 BCL-2 的小分子 BH3 类似物，可有效诱导 CLL 细胞凋亡。它目前已获 FDA 批准用于患有 del(17p) 和复发的患者。

治疗反应评估

过去使用的评估指标包括部分反应（PR）、完全反应（CR）和不完全反应（CRi）。PR指质量减少50%，淋巴细胞减少50%，PLT>100×109/L（或从基线增加50%）或HGB>110g/L（或从基线增加50%）或ANC>1.@ >5×109/L。CR是指血细胞正常，没有脾脏和淋巴结，骨髓正常。Cri是指除骨髓造血功能未恢复正常外，其余均符合CR标准。

在 BCR 抑制剂问世后，增加了具有淋巴细胞增多标准的 PR（PR-L），其定义为质量减少 50% 和持续性淋巴细胞增多。除了 CR，MRD 阴性的 CR（多色流式细胞仪检测残留白血病细胞）

未来的治疗

近年来，CLL的治疗出现了新的研究成果。展望未来，尤其要考虑如何更好地结合治疗，着眼长远，不仅要考虑短期疗效，还要考虑复发后的选择。同时，如何针对不同年龄、体质和危险人群的患者选择合适的个体化治疗方案也是一个严峻的考验。

异基因干细胞移植：特别是对于del(17p)患者可以考虑，但BCR信号通路抑制剂和BCL-2抑制剂的出现使得大多数患者不太倾向于移植。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法：针对CD19的CAR-T疗法正在研究中，其疗效似乎弱于ALL，这可能是由于CLL患者大多年龄较大，其T细胞功能本身就有缺陷。，依鲁替尼可部分纠正这一缺陷。免疫检查点抑制剂：目前正在进行的 I/II 期临床试验尚未证明免疫检查点抑制剂对复发性 CLL 患者的临床疗效，这可能反映了 CLL 疾病的高度免疫抑制性质和/或“衰竭”。T细胞表型。靶向治疗组合：