张海伟遗传肿瘤标志协作组常务委员重庆市医学会

张海薇

重庆大学肿瘤医院药理学博士、副研究员、硕士研究生导师

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会遗传肿瘤标志物合作组常务委员

重庆市医学会精准医学与分子诊断专业委员会秘书长

正文如下

随着免疫治疗药物在肿瘤治疗中的巨大成功，越来越多的新型免疫治疗药物进入临床研究，相关的不良反应也成为试验过程中关注和治疗的重点

[1]，尤其是新型免疫治疗药物可能会产生严重的危及生命的不良反应，如心肌炎、肺炎[2,3]。如果能够通过相关生物标志物的检测来预测和监测患者可能存在的风险，及时采取有效的预防和干预措施，避免不良事件的恶化，对于保证受试者的安全和顺利进行具有重要意义。临床试验。

根据已报道的免疫治疗相关不良反应的实验室生物标志物和免疫治疗药物的药理作用机制，结合常见的免疫治疗相关不良反应，可从以下几个方面对潜在的免疫治疗相关不良反应生物标志物进行检测和改进预防和治疗。

免疫细胞检测

CD8/CD4阳性T细胞是抗肿瘤免疫的主要细胞，过度活化可能导致自身免疫性疾病。外周血 CD8+ T 细胞克隆大于 55 倍治疗后 2 级或 3 级不良反应的几率显着增加，低 Ki67(+)/(+)/CD4(+) T 细胞与发生率相关[ 4]。在治疗过程中，嗜酸性粒细胞增多的患者更容易出现严重的皮肤不良反应。然而，在 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗中，未发现嗜酸性粒细胞增多与不良反应之间存在相关性 [5]。黑色素瘤患者发生 3 级或 4 级不良反应可能与白细胞计数增加和淋巴细胞计数减少有关。在接受治疗的黑色素瘤患者中，升高的中性粒细胞标志物和治疗后中性粒细胞标志物的表达可能与治疗黑色素瘤患者的血细胞有关，但是，另一项研究检查了来自治疗过的黑色素瘤患者的血细胞，发现白细胞计数和分类之间没有相关性。最近的研究发现，CD4+ T 细胞抗 PD-1 抗体诱导的破坏性甲状腺炎的发展至关重要 [6]。因此，在监测血常规时，应增加对CD8/CD4阳性T细胞和辅助性T细胞绝对数量和百分比的检测。

细胞因子检测

在细胞和免疫治疗过程中，对于肿瘤负荷较大的患者，由于大量肿瘤细胞和/或免疫细胞快速溶解，大量细胞内容物释放到血液中，引起细胞因子释放综合征（CRS），导致一系列临床症状，包括发热、头痛、恶心、皮疹、关节痛和肌痛等，严重者可引起心血管毒性，甚至导致死亡[7]。几种细胞因子已被证明在 CRS 中发挥作用，包括干扰素 γ (IFNγ)、白细胞介素 6 (IL6） 和肿瘤坏死因子 (TNFα) 以及白细胞介素 1 β (IL1β)、IL2、IL10、 IL8、IL5和[8].在以往的免疫治疗中，发现细胞因子水平与发病率密切相关，如在CTLA-4单克隆抗体治疗过程中，血浆IL-10的降低与持续性视神经乳头。缺血性病变与视神经炎有关。无论是在基线或治疗后，血浆 IL-17 高表达的患者发生 3 级或更高级别的腹泻和结肠炎的发生率增加。此外，一些研究表明患者有自身免疫病史者发生辐照的风险较高，患者血液中存在靶向TNF-α、Toll样受体等免疫及自身免疫通路的抗体易引起。体内没有治疗药物，并且 ir AEs 的风险也很高。因此，在入组前或生物免疫治疗期间，干扰素γ（IFNγ）、白细胞介素6（IL6）和肿瘤坏死因子（TNFα）以及白细胞介素1β（IL1β）、IL2、IL10的检测、IL8、IL5及水平有助于预测和及时干预。

其他免疫治疗相关的不良反应标志物

目前，与免疫激活相关的独特不良反应，即免疫相关不良反应，在病因学上均属于自身免疫性疾病[9]，临床表现包括垂体炎、甲状腺功能异常、关节痛、结肠炎等。自身免疫性疾病风险，除常规生化检测外，动态监测自身免疫相关生化指标，如促肾上腺皮质激素（ACTH）和促甲状腺激素（TSH）、自身抗体（TPO-Ab）、皮质醇、C肽[10 ] 等等。

除了蛋白质标志物，研究发现与自身免疫性疾病相关的易感基因也可能是肿瘤免疫治疗相关不良事件的潜在生物标志物[11]。与类风湿性关节炎相关的基因多态性，如IL-6R、CD5、ICAM-3、TYK2等，与内分泌疾病（如垂体炎、甲状腺疾病、肾炎等）相关的基因，如多态性CTLA-4、TSHR、LPP、IL-2RA等，以及与结肠炎、胃炎等不良反应相关的基因，如NOD2、IL-2RA、-、、、、、NKX2-3、、JAK2、IL -23R 等多态性。通过对这些基因多态性的检测，有利于提高对高危人群的筛查，提前进行预防和干预。

随着技术的进步，我们可以使用小样本快速对复杂的生物标志物数据进行详细分析，例如 T 细胞库、自身免疫抗体、遗传因素、粪便微生物组和肿瘤基因组学，但这些生物标志物目前还处于预测之下也是诊断中缺乏可靠的临床数据验证[12]。

总结

为了提高免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法的安全性，能够客观预测和诊断的生物标志物非常重要。除了常规的实验室检查如肌酐清除率、甲状腺功能检查、血清皮质醇/促肾上腺皮质激素用于监测特异性外，一些新的生物标志物可能更具特异性，有助于诊断和预测，如血细胞分析、细胞因子、自身抗体和遗传易感性，其他新兴的生物标志物，如免疫细胞亚群、T 细胞库、粪便微生物组、肿瘤基因组学和放射学特征也开始用于预测和诊断。

参考资料：

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4. Wang, W., et al., on T with .医学杂志，2012. 10: p. 146.

5. 哦，DY 等人，由 CTLA-4 在与 T 细胞在一起。水库，2017. 77（6)：第 1322-133 页 0.

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7. Baik, AH, et al., With 。 Circ Res, 2021. 128(11): p. 1780-1801.

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12. Jing, Y., et al., - of -.纳特，2020. 11（1)：第 494 页6.

待续

敬请期待第二期