一个李峻岭：抗肺癌的耐药突变与靶向药耐药

前几天，我跟一位北京大学的医生讲了一个6年的抗肺癌史。故事中，他用了三代靶向药，也面临着耐药问题。幸运的是，对他来说，第三代靶向药物奥希替尼有立竿见影的治疗效果，每次短期使用后病情都可以得到控制，然后换用其他药物治疗。

想想看，如果肺小细胞癌患者对第三代靶向药物产生耐药性会怎样？让我们看看中国医学科学院肿瘤医院李俊玲医生是怎么推荐的。

第二代靶向药物对一、产生耐药性需要多长时间？

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是众所周知的针对非小细胞肺癌（）患者的靶向药物，三代EGFR-TKI已在临床实践中得到实际应用。接受第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗的非小细胞肺癌患者通常会在 10 至 14 个月后出现疾病进展，其中一半是由于耐药性所致。

为了克服这种临床耐药突变，第三代EGFR-TKI奥希替尼应运而生。研究表明，与第一代靶向药物相比，奥希替尼可显着延长患者无进展生存期10.2个月，但也面临耐药问题。

为什么奥希替尼会产生耐药性？如何克服耐药性？

据悉，一线治疗对奥希替尼的耐药机制比二线治疗简单。到目前为止，已经确定了几种奥希替尼耐药机制，分为EGFR依赖性耐药机制，如EGFR突变、扩增和缺失，以及EGFR非依赖性耐药机制、旁路基因突变、组织学转化和表型变化。

据李俊玲介绍，无论是一线还是二线使用奥希替尼，耐药后MET扩增和突变占比最大，后续治疗方案也应以克服这两个基因突变为主。

2019年泛亚指南IA类建议，对于EGFR激活突变的IV期患者，如既往靶向治疗（包括奥希替尼）后出现全身性进展或局部治疗后局部进展后出现全身性进展，如果突变为阳性，继续治疗奥希替尼。

在 NCCN 指南中，对于多发转移的患者，考虑停止奥希替尼治疗，转而使用其他全身治疗；而对于进展缓慢或单独进展的患者，奥希替尼仍可继续局部治疗。

综上所述，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者可获得更长的无进展生存期，患者耐受性良好。出现耐药时，应积极进行常规基因检测，指导后续治疗。对奥希替尼耐药且进展缓慢或孤立病灶的患者，可继续奥希替尼联合其他治疗；对奥希替尼耐药且无其他治疗靶点的患者，可考虑化疗。

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