奥希替尼一线治疗耐药后的机制及应对策略及解决方案

作为第一个上市的第三代EGFR抑制剂，奥希替尼从突变的二线治疗起步，并迅速向一线EGFR迈进。随着研究结果的发布，EGFR靶向治疗史上第一个显着的PFS和OS获益也让奥希替尼打破了EGFR的固有药物模式，进入一线治疗方案的队列，并被最新的 NCCN 指南推荐为首选 EGFR 突变的一线治疗。当然，一线使用奥希替尼的后续耐药问题是大家非常关心的一点。好药先用，耐药了怎么办？今天小编就给大家分享一下奥希替尼耐药一线治疗后的机制和解决方法。

01、确定耐药原因确定治疗

对奥希替尼一线治疗产生耐药性的主要原因有三个：

① EGFR通路继发耐药突变：主要包括（主要）、、等。

②旁路激活：如MET扩增、BRAF突变、ALK融合、HER2扩增、异常等。

③ 病理类型的转化：小细胞肺癌的转化和肺鳞状细胞癌的转化。

根据2018年ESMO大会报告的研究分析[1]，91例晚期奥希替尼一线治疗患者耐药后最常见的原因是MET扩增（15%）和EGFR继发突变（占7%）。%、+1%、+1%、1%）。其他原因包括HER2扩增（2%）、突变（7%）、突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。

值得注意的是，奥希替尼一线治疗耐药的机制比二线治疗更简单。例如，一线对奥希替尼耐药后，患者不会出现突变，因此次要（主要）突变类型为单一突变。相比之下，奥希替尼二线耐药后，共突变和共突变较多，更难处理。复杂的。

02、如何应对耐药性

尽管目前还没有一种针对奥希替尼耐药的特异性药物获准上市，但根据患者耐药的原因和进展模式，多项研究和病例报告探索了应对不同耐药机制的方法。奥希替尼耐药的治疗需要个体化治疗。以下是目前的治疗方案。

1、结合局部治疗，继续使用奥希替尼

对于无症状进展、病灶局限（≤5个转移灶）的脑转移或全身转移，无需考虑改变治疗方案。在继续使用奥希替尼的同时，加入局部治疗（如放疗或手术），加强对局部病灶的靶向治疗。NCCN 指南推荐这种治疗方案。

2、旁路激活的发现，加上相应的靶向药物

由上述耐药机制得出结论，一线治疗奥希替尼耐药后，可能会出现多种通路激活、继发性MET扩增、ALK融合、BRAF突变或HER2异常等。此时，靶向继发耐药基因对应的药物可以在奥希替尼的基础上进行组合。例如，MET 扩增可以与奥希替尼和 MET 抑制剂联合使用。

3、对继发性 EGFR 突变的反应

最常见的是突变。对于继发性单突变，可采用第一代EGFR-TKI治疗，已有临床病例报道[2]。一名 78 岁女性晚期肺腺癌患者，对阿法替尼耐药 30 个月。发现突变，用奥希替尼，7个月后进展，基因检测阳性，阳性，无突变。基于无突变，患者再次接受1代吉非替尼（/天）治疗，获得PR部分缓解。

4、化疗

对于耐药机制不明或有病理转化的患者，仍推荐使用结果性化疗。不建议对 EGFR 突变的患者进行 PD1 治疗。

5、穿插其他节目后，再次“挑战”奥希替尼

奥希替尼耐药后，可先穿插其他治疗（如化疗），杀死耐药肿瘤细胞群后，尝试“重新挑战”（）奥希替尼。日本的一项研究表明，再次使用奥希替尼的 ORR（客观反应率）可达 33%，中位 PFS（无进展生存期）为 4.1 个月[3]，奥希替尼的疗效“再次挑战”与之前使用药物治疗的疗效有关。

6、参与新药临床试验

新的肿瘤药物的研究和开发是紧张的。目前，许多对EGFR靶向药物产生耐药性的新药已进入临床研究阶段，部分药物也已公布初步结果，如U3-1402（HER3抗体偶联药物）、JNJ-372（EGFR靶向药物） ）/MET双特异性抗体）等。因此，对于没有标准治疗方案的患者，参加临床试验也是一种选择。