Yi-LongWuet部分翻译可能出错，恳请大家感谢！

吴一龙等

有些翻译可能有误，请指正，谢谢！

与研究相关的基本知识：

: 临床研究中的一些常用词（肺癌）

【概括】

背景：奥希替尼是治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性晚期非小细胞肺癌（）的标准疗法。奥希替尼作为辅助治疗的疗效和安全性尚不清楚。

方法：在这项双盲 3 期试验中，我们以 1:1 的比例将完全切除的 EGFR 突变阳性患者随机分配到奥希替尼（80 mg，每天一次）或安慰剂组，为期 3 年。主要终点是 II 至 IIIA 期患者的无病生存期（DFS，由研究人员评估）。次要终点包括 IB 至 IIIA 期患者的无病生存期 (DFS)、总生存期 (OS) 和安全性。

结果：共有 682 名患者接受了随机分组（奥希替尼组 339 人，安慰剂组 343 人）。在 24 个月时，90% 的 II 至 IIIA 期奥希替尼组患者（95% 置信区间 [CI]，84 至 93） 和安慰剂组 44% 的患者（95% CI，37-5 1）无病生存（和无病）（疾病复发或死亡的总体风险比，0.17；99.06%CI，0.11- 0.26;P

综上所述：

在 IB 至 IIIA 期 EGFR 突变阳性患者中，奥希替尼组的无病生存期显着长于安慰剂组。（由阿斯利康赞助的研究；，。）

大约 30% 的非小细胞肺癌 () 患者存在可切除的疾病（病变）。对于完全切除的 II 至 IIIA 期疾病的患者，建议以顺铂为基础的术后辅助化疗，对于部分 IB 期疾病的患者，需要进行术后评估以评估益处和风险。然而，这种治疗仅与降低 16% 的疾病复发或死亡风险相关；在第 5 年，死亡风险降低 5%。在大约 5 年的中位随访中，无论术后化疗如何，术后复发或死亡的患者百分比仍然很高（从 IB 期患者的 45% 到 III 期患者的 76%）。

表皮生长因子受体 (EGFR) 突变，例如外显子 19 缺失 ( ) 和外显子 21 密码子 p。( ) 点突变是常见的癌症驱动基因。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 是晚期 EGFR 突变阳性疾病患者的推荐一线治疗药物。EGFR-TKI 在晚期疾病患者中的疗效引发了对其作为可切除疾病辅助治疗的研究。研究表明，与接受辅助化疗或安慰剂的患者相比，接受第一代 EGFR-TKI 辅助的 EGFR 突变阳性切除后患者的无病生存期更长。

奥希替尼是第三代口服 EGFR-TKI，可有效选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏和 EGFR p。耐药突变，对中枢神经系统（CNS）转移有效。在 3 期试验中，奥希替尼在无进展生存期和总生存期方面优于吉非替尼或厄洛替尼。这些发现为奥希替尼作为先前未经治疗的 EGFR 突变阳性（或）晚期疾病的标准治疗提供了证据支持。此外，接受奥希替尼的患者发生 3 级或更高级别不良事件的发生率与接受吉非替尼或厄洛替尼的患者相似，尽管治疗时间较长。奥希替尼在 EGFR 突变阳性晚期患者中的疗效和安全性为该药物作为可切除疾病辅助治疗的研究提供了支持。

根据医生和患者的选择，这项 3 期随机试验评估了奥希替尼与安慰剂在辅助化疗后完全切除 IB 至 IIIA 期（根据 AJCC 癌症分期手册第七版）EGFR 突变阳性 (OR) 的效果。对患者的疗效和安全性。在独立数据监测委员会计划于 2020 年 4 月进行审查后，委员会建议在 2 年前的试验级别对试验进行盲法，因为有证据表明有益；我们报告了基于此建议的计划外测试 中期分析结果。

【方法】

试验病人

该试验的全部细节先前已发表，并在协议和统计分析计划中提供，可在本文全文中找到。试验设计如图 1 所示（见 ），纳入和排除标准总结在补充附录的补充方法部分。符合条件的患者年龄至少为 18 岁（日本和台湾为 20 岁或以上），WHO 状态为 0 或 1（等级为 0-5，数字越高表示残疾程度越高）；IB、II 或 IIIA 的原发性非鳞状手术病理学；在组织学检查中集中确认 EGFR 突变（或单独或与其他 EGFR 突变组合）。在招募时，根据 AJCC 第七版癌症分期手册确定分期。必须是完全切除的原发灶。允许在随机分组前进行标准的术后辅助化疗，但不是强制性的；关于患者是否接受辅助化疗的决定由医生和患者共同做出，并在试验入组前做出。不允许术前、术后或计划的放射治疗。

测试监督

试验是根据宣言、良好临床实践指南（由 for 定义）、适当的监测要求、试验赞助商 () 的生物伦理学和人类生物样本政策进行的。所有患者都提供了书面知情同意书。

该试验由申办方资助，由研究人员和申办方共同设计。发起人负责数据收集和分析，并在数据解释中发挥作用。手稿的初稿由 一、 第二和最后三位作者撰写，由赞助商资助的医学写作支持，并按照良好出版实践指南完成。所有作者都可以完全访问数据，在提交发表之前审阅手稿并添加内容。作者保证数据的完整性和准确性，并保证试验符合方案。

试验设计和治疗

在这项 3 期双盲、安慰剂对照、随机、国际试验中，根据疾病分期（IB、II 或 IIIA）、EGFR 突变状态（OR）和种族（亚洲或非亚裔）对患者进行 1:1 比较。亚洲）。被随机分配接受口服奥希替尼（80 mg，每天一次）或安慰剂。在患者接受手术和化疗后进行筛查和随机化。患者接受奥希替尼或安慰剂治疗 3 年或直至达到疾病复发或停药标准。

试验终点

主要终点是无病生存期 (DFS)，次要终点包括 IB 至 IIIA 期患者的无病生存期、总生存期、健康相关生活质量和安全性，由 II 期患者的研究人员评估至 IIIA。对生活质量数据的分析正在进行中，因此这里不报告这些结果。评估复发部位（包括中枢神经系统）和中枢神经系统疾病复发或死亡发生的时间是预先指定的探索性终点。

测试评估

无病生存期定义为从随机分组到疾病复发（由计算机断层扫描或磁共振成像、病理疾病活检或两者确定）或任何原因死亡的时间。在奥希替尼或安慰剂给药前 28 天内进行基线评估，在第 12 周和第 24 周进行随访评估，然后每周进行一次

从 24 周到 5 年，之后每年一次。当疾病复发时，记录复发部位。安全性和次要终点的评估详见补充附录的补充方法部分。

统计分析（专业性强，建议跳过）

完整分析集包括所有接受随机分组并用于人口统计摘要和疗效分析的患者。总结了接受至少一剂奥希替尼或安慰剂的患者的安全性数据。

根据疾病阶段、突变状态和种族，使用对数秩检验分析无病生存率。使用方法来处理绑定事件（并列）。

在计划的初步分析中，我们在 490 名 II 至 IIIA 期疾病患者中确定了大约 247 例复发事件或死亡（50%）。5% 的两侧 水平提供 80% 的功率来检测 0.70 的风险比。为了将 I 类错误控制在 5% 的双边水平，使用了预先指定的分层测试程序；如果 II 至 IIIA 期患者的无病生存率显着，则将测试整个人群（IB 至 IIIA 期患者）的无病生存率。如果该结果显着，则将测试总体存活率。该试验没有考虑总生存期。

一个独立的数据监测委员会定期开会审查安全性。在计划于 2019 年召开会议评估无效性而非优越性后，委员会要求在下一次计划的安全会议（2020 年 4 月）上评估疗效数据，当时至少有一名 II 至 IIIA 期疾病患者出现 83 例复发事件或死亡人数。基于对这些数据的审查，委员会建议在试验阶段早期揭盲以完成初步报告。鉴于这些对疗效优势的计划外评估，必须修改分配以控制总体 I 类错误。回顾了 II 至 IIIA 期患者的无病生存期，当时观察到 85 起事件和 156 起事件（注：指最常见的两类不良事件的数量）。

重大事件分析计划的数据截止日期为 2022 年 2 月。本次计划外中期分析的数据截止日期为 2020 年 1 月 17 日。

【结果】

患者和治疗

从 2015 年 11 月到 2019 年 2 月，共有 682 名患者被随机分组​​（339 名接受奥希替尼，343 名接受安慰剂）。（图S2）。在揭盲时，登记注册完成，所有患者随访至少1年。两组基线特征平衡（表1和表S1）） . 大多数 II 至 IIIA 期患者 (76%) 和大约四分之一的 IB 期患者 (26%) 接受了基于铂的辅助化疗（表 S2）.

在 IB 至 IIIA 期患者的总体人群中，总治疗暴露的中位持续时间为 22.5 个月（范围：0-38 个月），安慰剂组为 18.7 个月（范围：0-36 个月）。停用奥希替尼或安慰剂的患者人数分别为 92 人（27%）和 174 人（51%）。在安全性分析中，奥希替尼组 337 名患者中有 49 名（15%）和安慰剂组 343 名患者中有 3 名（1%）减少了剂量。在数据截止日期，奥希替尼组 337 名患者中有 205 名（61%）继续接受试验方案，安慰剂组 343 名患者中有 136 名（40%）继续接受试验方案。

疗效

在 470 例 II 至 IIIA 期疾病患者中，156 例疾病复发或死亡（33% 成熟）；奥希替尼组 26 次事件（11% 成熟度）和安慰剂组 130 次事件（55% 成熟度）。奥希替尼组无病生存期的中位随访时间为 22.1 个月，安慰剂组为 14.9 个月。24 个月时存活且无病的患者百分比为 90%（95% 置信区间 [CI]，奥希替尼组为 84-93），安慰剂组为 44%（95% CI），37 -51）疾病复发与总死亡风险比0.17;99.06%CI,0.11-0.26;P<0.001）（图 1A）。该风险比对应于疾病复发或死亡风险降低 83%，表明奥希替尼组患者的无病生存期明显长于安慰剂组。未达到中位无病生存期，奥希替尼组（95% CI，38.8 - 无法计算），安慰剂组为 19.6 个月（95% CI，1 6.@ >6-24.5;- 事件曲线显示奥希替尼组和安慰剂组的早期分离（曲线）。

在总人群（682 名患者）中，196 名患者（奥希替尼组 339 名患者中的 37 名 [11%] 和安慰剂组 343 名患者中的 159 名 [46%]）疾病复发或死亡（29% 成熟）。24 个月时存活且无病的患者百分比为 89%（95% CI，85-92），奥希替尼组和安慰剂组 52%（95% CI，46-5<@） )8）（疾病复发或死亡的总体风险比，0.20；99.12% CI，0.14-0.30；P

@6）。在未接受辅助化疗的患者中，89% (95% CI, 81-9) 在 24 个月时存活且无病，奥希替尼 4）安慰剂组为 58% (95% CI, 49-67）（疾病复发或死亡的总体风险比，0.23；95% CI，7）@0.13-0.40）。@6）。在未接受辅助化疗的患者中，89% (95% CI, 81-9) 在 24 个月时存活且无病，奥希替尼 4）安慰剂组为 58% (95% CI, 49-67）（疾病复发或死亡的总体风险比，0.23；95% CI，7）@0.13-0.40）。

在总人群中，奥希替尼组 339 例患者中有 23 例局部复发（7%），安慰剂组 343 例患者中有 61 例（18%）局部复发（表 S3）；远处复发（仅两组339例中有14例（4%）和343例中有96例（28%）发生远处复发或局部复发，安慰剂组有2例死亡，无疾病复发。

45 名患者出现中枢神经系统 (CNS) 相关疾病复发或死亡（奥希替尼组 339 名患者中的 6 名 [2%] 和安慰剂组 343 名患者中的 39 名 [11%]）；1%) 和 33 (10%) 有 CNS 复发。24 个月时，奥希替尼组 98% 的患者（95% CI，95-99） 和安慰剂组 85% 的患者（95% CI，80-89））无 CNS相关疾病（CNS 疾病复发或死亡的总体风险比，0.18；95% CI，0.10 至 0.33）。该风险比表明奥希替尼将 CNS 疾病复发或死亡的风险降低了 82%。在奥希替尼组中，未达到中位 CNS 无病生存期（95% CI，39. 0-无法计算）和 48.安慰剂组2个月（95% CI，无法计算-无法计算）（图<

在数据截止日期，总体人群中有 29 名患者死亡（奥希替尼组 9 名，安慰剂组 20 名）（见补充结果部分和图 S5

补充附录）。

安全

总体而言，680 名患者被纳入安全性分析组（奥希替尼组 337 名，安慰剂组 343 名）。奥希替尼组 329 例（98%）患者和安慰剂组 306 例（89%）患者报告了不良事件。表 2 列出了经常报告的不良事件（不考虑因果关系）。奥希替尼组有 10 名患者（3%）报告了间质性肺病，但安慰剂组没有。研究人员认为与奥希替尼或安慰剂有因果关系的不良事件列于表 S4。奥希替尼组 68 例（20%）和安慰剂组 46 例（13%）报告了 3 级或更高级别的不良事件（表 S5）。奥希替尼组报告了 54 例严重不良事件（16%） ）在安慰剂组中有 42 人（12%）被报道（表 S<@6）. 奥希替尼组未报告致命的不良事件；安慰剂组中的一个事件（肺栓塞）。在奥希替尼组中，80 名（24%）、29 名（9%）和 37 名（11%）患者发生了剂量中断、剂量减少和因不良事件终止方案，安慰剂剂量组为 37 名（11%） , 3 (1%) 和 10 (3%) 例。

【讨论】

在一项 3 期、双盲、随机国际试验中，接受奥希替尼治疗的 EGFR 突变阳性切除后患者的无病生存期明显长于接受安慰剂治疗的患者。对于无病生存的主要终点，在 II 至 IIIA 期疾病患者中，奥希替尼组 90% 的患者和安慰剂组 44% 的患者在第 24 个月。死亡的总体风险比，0.17；99.06% 置信区间，0.11-0.26;P

随机分组前按疾病分期使用辅助化疗的试验与在不同地区的实际研究中观察到的临床试验和社区实践中收集的数据一致。大多数 II-IIIA 期患者和约四分之一的 IB 期患者接受了辅助化疗；两组的使用（化疗）是平衡的。从奥希替尼的无病生存获益来看，无论患者是否接受辅助化疗，在接受辅助化疗的患者中，接受奥希替尼的患者中有 89% 和接受安慰剂的患者中有 49% 在第 24 个月存活并且无病（总体风险比对于疾病复发或死亡，0.1<@6）；在未接受辅助化疗的患者中，分别为 89% 和 58%，

安慰剂组患者的疾病复发率较高，这与未选择患者和 EGFR 突变阳性患者群体的类似历史数据一致；这些结果强调需要更有效的辅助治疗方案。与接受安慰剂的患者相比，接受奥希替尼的患者局部和远处复发更少，中枢神经系统复发事件更少（1% vs 10%）。中枢神经系统是中国常见的转移部位，这种转移与预后不良有关，尤其是EGFR突变被认为是I至III期患者脑转移的预测因子。在试验中，奥希替尼显着提高了 CNS 无病生存期。在 24 个月时，

在晚期患者中，EGFR-TKI 是一种行之有效的治疗方法，而 EGFR 突变检测是标准治疗方法。然而，这些进展并未成功应用于切除术后的患者。单臂试验的结果表明，与历史上基因型匹配的对照组相比，具有 EGFR 突变阳性 IA 至 IIIA 期的患者在接受厄洛替尼辅助治疗后的无病生存期更长。在一项涉及 IB 至 IIIA 期患者的随机、安慰剂对照试验中，在一项涉及 EGFR 突变阳性患者的中期分析中，辅助厄洛替尼与更长的无病生存期相关。尽管这一结果并不显着，但在接受厄洛替尼治疗的患者中，37% 的复发涉及中枢神经系统。随机 EVAN 试验表明，在 EGFR 突变阳性 IIIA 期疾病患者中，辅助厄洛替尼的 2 年无病生存期比化疗长。在涉及 EGFR 突变阳性 II 至 IIIA 期患者的随机/试验中，接受吉非替尼辅助治疗的患者比接受化疗的患者有更长的无病生存期（疾病复发或死亡风险比 0.60；95% CI，0.42-0.87;P = 0.005）。然而，无病生存优势并没有转化为总体生存，在中枢神经系统复发是常见的，尽管这些结果表明 EGFR-TKI 不会导致 EGFR 突变阳性患者切除后的临床实践发生变化。@5）。然而，无病生存优势并未转化为总生存期，在 CNS 复发中很常见，尽管这些结果表明 EGFR-TKI 并未导致 EGFR 突变阳性患者切除后的临床实践发生变化。@5）。然而，无病生存优势并未转化为总生存期，在 CNS 复发中很常见，尽管这些结果表明 EGFR-TKI 并未导致 EGFR 突变阳性患者切除后的临床实践发生变化。

与来自晚期疾病患者的肿瘤相比，EGFR突变导致的肿瘤异质性更小，并且更完全由EGFR突变驱动，理论上使用有效和选择性的EGFR-TKI作为辅助治疗（is to）可以改善治疗结果。先前针对晚期疾病患者的临床前研究和临床研究表明，奥希替尼可改善切除疾病患者的预后。与吉非替尼和厄洛替尼相比，奥希替尼已被证明可诱导细胞凋亡，并且对突变的 EGFR 具有更强的效力，在突变的 EGFR 异种移植肿瘤和转基因模型中具有深远的影响和持久的效果。此外，与其他 EGFR-TKI 相比，奥希替尼已被证明在脑中（即通过血脑屏障）具有更多的临床显着暴露。在晚期疾病患者中，一线奥希替尼已被证明在无进展生存期和总生存期方面优于吉非替尼或厄洛替尼，并且对中枢神经系统转移有效，包括中枢神经系统进展或死亡风险降低 52%。在我们的试验中，在切除疾病的患者中观察到奥希替尼对晚期疾病患者的既定疗效。与之前的 EGFR-TKI 试验不同，疗效结果显示疾病复发风险显着降低。

在中期分析时，总体生存结果还不成熟。患者和研究人员仍然不知道试验分组（即哪个患者属于哪个组），并且仍在进行随访，以报告对总生存期的更成熟评估。

据报道，奥希替尼的剂量调整和停药频率不高，并且没有报告新的安全问题。所有间质性肺病（组术语）事件的严重程度均为轻度或中度，通常认为临床严重程度低于先前在晚期疾病患者中观察到的严重程度，所有患者均康复。此外，在不良心脏事件方面，试验组之间未观察到显着差异。

该试验的未来考虑因素包括后续治疗、对微小残留病（病变）的纵向评估以及复发时获得性耐药的机制。(, ) 和 () 试验分别研究新辅助奥希替尼在 EGFR 突变阳性可切除和不可切除 EGFR 突变阳性 III 期患者中的疗效和安全性。

在我们的国际随机试验中，辅助奥希替尼显着提高了 IB 期至 IIIA EGFR 突变阳性患者的无病生存期。奥希替尼辅助治疗是一种有效的新治疗策略。

Yi-Long Wu，医学博士，医学博士，等。在 EGFR-非细胞肺中。DOI: 10.1056/