抗血管生成联合PD-抑制剂用于晚期非鳞一线治疗

在2018年ASCO年会上，肺癌免疫治疗全面展开，尤其是免疫联合治疗，在晚期鳞状细胞癌和非鳞状细胞肺癌的一线治疗方面取得全面进展。其中，该研究评价了化疗+抗血管生成联合免疫治疗对晚期非鳞状细胞癌一线治疗的疗效，并在本次ASCO大会上报告了OS结果。 【肿瘤资讯】应邀解放军307医院刘晓庆教授全面解读抗血管生成药物和免疫疗法治疗肺癌的作用机制、临床研究结果的意义、意义和关注点。

刘晓庆教授

解放军第307医院肿瘤中心肺肿瘤科主任医师、教授、博士生导师

中国临床肿瘤学会理事

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主席

精准医学与癌症康复专业委员会副主席

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员

研究设计

刘晓庆教授：该研究是一项多中心、开放标签、随机、对照的III期研究，评估化疗联合抗血管生成治疗联合PD-L1抑制剂用于晚期非鳞状细胞癌一线治疗。全球共有 1202 名新诊断的晚期患者（包括 13% 的过去接受过至少一种 TKI 治疗的 EGFR/ALK 阳性患者）被纳入研究。将患者按1：1：1的比例随机分为3组，A组：紫杉醇与卡铂联合； B组：在A组模式的基础上组合； C组：常规治疗方式，阿瓦斯汀联合紫杉醇和卡铂。经过4-6个周期的化疗后，患者可以继续接受或维持贝伐单抗直至PD。分层因素包括性别、PD-L1 表达和肝转移，研究的共同主要终点是 ITT-WT 人群的 PFS 和 OS。本研究最初于 2017 年 12 月在 ESMO IO 上发表了 PFS 结果，随后在 2018 年 AACR 发表了不同 PD-L1 检测抗体（和）PFS 优势的一致结果，2018 年最新的 OS 阳性结果刚刚在 ASCO 公布。

从临床层面解读免疫联合抗血管生成治疗的协同作用

刘晓庆教授：研究结果表明，研究中ITT-WT患者的PFS和OS均达到主要终点，取得了阳性结果。具体看PFS数据，比较B组和C组，4药联合方案与对照组比较，虽然mPFS的绝对值仅延长了1.7个月，但各组的PFS曲线总体人群分离得很好，12 个月的 PFS 率几乎翻了一番，疾病进展的风险降低了 41%。该研究的 OS 结果在 ASCO 年会上报告。在ITT-WT人群中，4药联合方案mOS达到19.2个月，死亡风险降低22%，mOS延长4.5个月与对照组。此外，对本研究入组的 13% 的 EGFR/ALK 阳性患者进行单独分析发现，4 种药物联合方案具有非常显着的 OS 获益，总体死亡风险降低了 46%；甚至预后不良的肝转移患者的总体死亡风险也降低了46%。因此，上述两组的 OS 结果令人鼓舞。既往研究表明，EGFR/ALK阳性患者单药免疫治疗效果不佳，因此对于EGFR/ALK阳性患者，TKI失败和耐药后常规接受化疗。此类患者的后续治疗提供了更好的选择。此外，对不同PD-L1表达水平患者的分析发现，在PD-L1高表达患者中，4药联合方案的OS达到25.2个月（2年以上），高于对照组。 10 个月！

从基础层面解读免疫联合抗血管生成治疗的协同作用

刘晓庆教授：与化疗和分子靶向治疗相比，免疫治疗和抗血管生成均作用于肿瘤微环境。理论上，两者相互影响，具有协同效应。免疫联合抗血管生成治疗的机制可能包括四个方面：第一，贝伐单抗降低髓源性抑制细胞（Treg）和调节性T细胞（Treg）的活性，重塑肿瘤微环境；其次，贝伐单抗通过阻断 VEGF 介导的对树突状细胞成熟的抑制，能够更有效地启动和激活与肿瘤抗原结合的 T 细胞；第三，贝伐单抗使肿瘤血管结构正常化并促进T细胞浸润到肿瘤中（细胞募集）；第四，贝伐单抗通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤恢复抗肿瘤免疫功能。该研究是首个免疫联合抗血管生成治疗联合化疗的III期临床研究，目前已达到研究终点并取得成功。因此，临床证实免疫联合抗血管生成治疗具有协同作用，为后续类似研究提供重要启示和信心。

结果对晚期非鳞状细胞癌患者一线治疗的意义

刘晓庆教授：目前对于驱动基因阴性的非鳞状细胞癌治疗，含铂双药化疗是基本方案，也可以在化疗的基础上加用贝伐单抗。近年来，免疫疗法发展迅速。 PD-1/PD-L1抑制剂不仅成为二线标准治疗，在今年的AACR和ASCO会议上，免疫治疗联合化疗一线治疗非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌的多项III期研究已宣布。 ，免疫疗法正逐渐从后防线进入一线治疗。对这些研究的总体评价表明，一线化疗联合免疫治疗的疗效较单纯化疗有进一步提高。未来，对于一线的先进治疗，哪些患者需要联合治疗，采用何种联合治疗模式，还有很多方面值得探索。

该研究是基于队列 G 2 期研究的 3 期临床研究，旨在验证化疗联合免疫治疗对非鳞状细胞癌患者的疗效。在今年的 AACR 会议上报告了结果。该研究同样针对非鳞状细胞癌，入组人群与研究相似，其PFS和OS结果进一步验证了-189研究。以目前的证据来看，化疗联合免疫治疗肯定是未来非鳞状细胞癌患者的重要选择；而研究结果进一步表明，化疗联合贝伐单抗联合免疫治疗是另一种新的选择。特别是对于肝转移或EGFR/ALK阳性的患者，在TKI治疗失败后，这些PD-L1高表达的患者将是更有效的治疗选择。

当然，因为该研究是第一个具有三种作用机制的四药联用，虽然安全性在意料之中，但多药联用的安全性还需要更多的研究。目前，四药联用的疗效已经显现，但治疗费用，即药效学，也值得我们考虑。希望随着医保政策的实施和推进，患者可以无后顾之忧地选择最有效、最安全的治疗方式。

晚期肺癌一线治疗的重要研究

刘晓庆教授：肺癌的研究范围很广。本次ASCO年会上的研究与晚期肺鳞状细胞癌的研究一并公布。结合本次公布的-407研究，未来免疫治疗与化疗联合将成为晚期肺鳞癌。一线癌症治疗的标准治疗模式。

此外，高级一线治疗领域的其他几项研究包括：

让我们一起期待后续的研究成果吧！