2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会上线下相结合大会

2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤学研讨会（ASCO-GU）将于2月17日至19日在旧金山以线上线下相结合的形式举行。本次会议共有12项研究被选为口头报告，包括4项关于前列腺癌的研究，即、、和研究。PARP 抑制剂和新的内分泌疗法成为前列腺癌口头报告中最耀眼的明星。

研究的中期分析：奥拉帕尼联合阿比特龙的一线治疗可改善整个人群的 rPFS，无论 HRR 状态如何[1]

背景

在临床研究中，接受一线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的中位生存时间约为 3 年。在临床实践中，这些患者中约有一半仅接受一线治疗，中位生存时间不到 2 年。因此，迫切需要改善一线治疗结果。在一项 III 期研究中，与新型内分泌治疗 (NHA) 恩杂鲁胺或阿比特龙无进展生存期 (rPFS) 相比，单独使用 PARP 抑制剂 () 可显着延长同源重组修复 (HRR) 基因改变 (, 和 ATM) 患者的成像时间) 和总生存期 (OS)，因此获得了 FDA 突破性治疗指定。临床前研究表明，与NHA联合使用具有协同抗肿瘤作用。

方法

是一项全球性、随机、双盲、III期临床研究，纳入一线患者，未经筛查的HRR状态，允许在转移性激素敏感前列腺癌阶段接受多西他赛，除阿比特龙外，其他NHA需要停药至少1年入学前。患者按 1:1 随机分配接受奥拉帕尼 bid + 阿比特龙（n=399），或安慰剂 + 阿比特龙（n=397））。两组均联合 /泼尼松龙 5 mg bid。主要终点是研究者评估的 rPFS，关键的次要终点是 OS。其他终点包括到第一次后续治疗或死亡的时间 (TFST)、到第二次进展或死亡的时间 (PFS2）、客观缓解率 (ORR) )、HRR 突变率（回顾性测试）、健康相关的生活质量、安全性和耐受性。

结果

主要终点：与安慰剂 + 阿比特龙相比，奥拉帕尼 + 阿比特龙显着延长研究者评估的 0.2 个月，疾病进展或死亡风险降低 34%，中位 rPFS 分别为 24.8 个月和 16.6 个月 (HR=0.66, P

图 1. 研究者评估的 rPFS

预先指定的 rPFS 亚组分析显示所有亚组的 rPFS 均有改善，无论是检测到（HR=0.50) 还是未检测到（HR=0.76）HRR 突变）（图 < @2）。

图2. rPFS 亚组分析

独立盲审中心 (BICR) 评估的 rPFS 奥拉帕尼+阿比特龙组比安慰剂+阿比特龙组长 11.2 个月和 27.6 个月和 16. 4 个月，疾病进展或死亡风险降低 39%（HR=0.61，P

操作系统数据不成熟。奥拉帕尼 + 阿比特龙组有更好的 OS 趋势（HR=0.86；图 3）.

图 3. 操作系统结果

奥拉帕尼+阿比特龙组和安慰剂+阿比特龙组的TFST分别为25.0个月和19.9个月（HR=0.74，P=0.@ >004），未达到中位 PFS2（HR=0.69，标称 P=0.0184），结果支持 左旋甲状腺素 + 阿比特龙的长期益处团体。

两组ORR分别为58.4%和48.1%，奥拉帕尼+阿比特龙组较对照组提高10.3%。

安全性：贫血（15.1% vs 3.）是奥拉帕尼+阿比特龙组最常见的≥3级不良事件（AE），安慰剂+阿比特龙组为3%）；13.8% 和 7.8% 的患者分别因 AE 停用奥拉帕尼或安慰剂；导致阿比特龙停药的 AE 发生率相似（8.5% vs 8.8%）。

两组的生活质量相似。

综上所述

在此中期分析中，该研究实现了其主要目标。与安慰剂加阿比特龙相比，奥拉帕尼加阿比特龙一线治疗显着改善了 rPFS，中位 rPFS 超过 2 年。结果在临床和统计学上都具有双重意义，而且益处不仅限于 HRR 状态。次要终点也支持奥拉帕尼加阿比特龙的益处。奥拉帕尼加阿比特龙的安全性和耐受性特征与单个药物的已知安全性特征一致，并且该方案不会影响生活质量，使大多数患者能够坚持治疗。这是第一个证明联合 NHA 在患者一线治疗中的协同作用的 III 期研究，无论 HRR 状态如何。

研究的第一个中期结果：尼拉帕尼+阿比特龙和泼尼松一线治疗显着改善HRR基因改变患者的rPFS[2]

背景

约 20% 携带 HRR 相关基因改变并对治疗（如尼拉帕尼）敏感。雄激素受体 (AR) 信号调节前列腺癌中的 DNA 修复，因此联合雄激素受体通路靶向治疗可能具有协同作用。III 期研究旨在评估尼拉帕尼联合醋酸阿比特龙和泼尼松 (AAP) 是否可以改善有和没有 HRR 相关基因改变的患者的预后。

方法

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究。既往接受过靶向 AAP 治疗 ≤4 个月的一线患者也被允许入组。HRR 生物标志物 (BM) 状态的前瞻性筛查：+ 包括 ATM、 、 、 、 、 和 。计划招募 400 多名患者和 600 名患者，他们都被随机分配接受 (200 mg qd) + AAP 或安慰剂 + AAP，比例为 1:1。主要终点是由独立盲审中心 (BICR) 评估的 rPFS。次要终点包括细胞毒性化疗开始时间 (TTCC)、症状进展时间 (TTSP) 和 OS。其他终点包括 PSA 进展时间 (TTPP)、ORR、PFS2、疼痛进展时间和患者报告的结果。

结果

-队列：

当 233 名患者入组时，该队列在预先指定的早期无效分析显示尼拉帕尼加 APP 对这组患者没有益处且毒性增加后终止。

+队列：

该分析的数据截止日期为 2021 年 10 月 8 日，共有 423 名 HRR BM+ 患者入组，其中尼拉帕尼+AAP 组 212 名，安慰剂+AAP 组 211 名。中位年龄为 69 岁，23% 曾接受过一线 AAP 治疗，21% 有内脏转移，53% 有 /2 突变。

在有/2突变的患者中，中位随访时间为16.7个月，与安慰剂+AAP相比，尼拉帕利+AAP显着改善了rPFS：BICR评估的中位rPFS分别为16. 6个月和10.9个月，疾病进展或死亡风险降低47%（HR=0.53，P=0.0014；图4）；研究 结果与作者评估的结果一致（中位 rPFS 为 19.3 个月和 12.4 个月，HR=0.50，标称 P=0. 0006；图 4）。

图 4./2 突变患者的 rPFS 结果

在所有 HRR BM+ 患者中，rPFS 也显着改善，中位随访时间为 18.6 个月：BICR 评估的中位 rPFS 为 16.5 个月和 13.7 个月，与安慰剂+AAP相比，尼拉帕尼+AAP将疾病进展或死亡风险降低了27%（HR=0.73，P=0.0217；图0.0@>；与研究者评估一致（中位 rPFS 19.0 和 13.9 个月，HR=0.64，标称 P=0.0022；图 0.0@>。

0.6@>

图 5. 所有+患者的 rPFS 结果

对所有 + 患者的预先指定的 rPFS 亚组分析显示，尼拉帕尼 + AAP 在亚组之间具有一致的益处。

此外， + AAP 还显着延迟 HRR BM+ 患者的 TTCC (HR=0.59）, TTSP (HR=0.69） 和 TTPP (HR=< @0.57） 并且 ORR 翻倍（相对风险=2.13）。操作系统数据不成熟，但 +AAP 集团趋于更好（HR=0.767 , 标称 P=0.1682）。

安全性方面，尼拉帕尼+AAP联合治疗的安全性可控，未观察到新的安全信号，患者的健康相关生活质量得以维持。在 HRR BM+ 患者中，尼拉帕利+AAP 组和安慰剂+AAP 组分别有 67.0% 和 46.4% 的患者出现了 3/4 级治疗出现的不良事件（ ）。)，10.0% 和 4.7% 的患者因 AE 停用尼拉帕尼或安慰剂。

综上所述

研究表明， + AAP 对患者没有益处。在 + 患者中，尼拉帕尼 + AAP 显着改善了 rPFS 和其他临床相关结果。

研究：与安慰剂联合 ADT + 多西他赛治疗激素敏感性前列腺癌相比， 显着延长 OS [3]

背景

是一种结构独特且有效的雄激素受体抑制剂，在一项针对非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 III 期研究中，与安慰剂相比，它改善了 OS 和安慰剂。无转移生存和不良事件发生率低。基于改善 OS 的 1 类证据，多西紫杉醇联合雄激素剥夺疗法 (ADT) 已成为转移性激素敏感性前列腺癌的标准治疗方法。该研究的目的是评估达帕他胺和多西紫杉醇的组合是否可以延长患者的 OS。

方法

这是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究。ECOG PS 为 0/1 的患者被纳入并以 1:1 的比例随机分配接受达洛他胺 600 + ADT + 多西他赛，或安慰剂 bid + ADT + 多西他赛。根据疾病严重程度（M1a vs M1b vs M1c）和碱性磷酸酶（ALP）水平（

主要终点是 OS。次要终点包括至 CRPC 的时间、至疼痛进展的时间、至首次出现症状性骨骼事件 (SSE) 的时间和至开始后续全身性抗肿瘤治疗的时间、至疾病相关躯体恶化的时间以及开始持续使用阿片类药物的时间。≥7天，安全。

结果

2016年11月至2018年6月，共有1306例患者随机入组，达洛他胺组651例，安慰剂组655例，两组中位年龄均为67岁。

该分析的数据截止日期为 2021 年 10 月 25 日。达洛他胺组和安慰剂组的中位 OS 分别为 48.9 个月，4 年 OS 率为 62.7% vs 50.4%，分别。与安慰剂相比，达洛他胺将死亡风险降低 32.5% (HR=0.68, P

图 6. 操作系统结果

尽管安慰剂组接受后续延长生命的全身性抗肿瘤治疗的患者明显多于达洛他胺组（75.6% vs 56.8%），但仍观察到达洛他胺组 OS 显着改善.

OS 的亚组分析显示，所有亚组都可以看到 OS 获益（图 7）.

图 7. OS 亚组分析

此外，与安慰剂相比，达罗胺显着延长了 CRPC 时间（中位时间未达到 vs19.1 个月，HR=0.36，PHR=0.79，P=0.@ >01），第一次 SSE 的时间（未达到与未达到的中位时间，HR=0.71，P=0.02） 和开始后续系统的时间抗肿瘤治疗（中位时间未达到 vs25.3 个月，HR=0.39，P<0.001）。

在安全性方面，两个治疗组的 TEAE 发生率相似，多西紫杉醇重叠治疗期间两组最常见 TEAE 的发生率最高（≥10%）。达罗胺组和安慰剂组 3/4 级 TEAE 的发生率分别为 66.1% 和 63.5%，主要是由于中性粒细胞减少症（3 3.7% 和 3 4.2%）。因 TEAE 停止使用达罗胺和安慰剂治疗的患者比例分别为 13.5% 和 10.6%。

综上所述

在患者中，与 ADT 加多西他赛单药治疗相比，达罗胺加 ADT 加多西他赛可显着延长 OS 并改善关键次要终点。两个治疗组之间 TEAE 的发生率相似。 联合 ADT + 多西他赛将成为患者护理的新标准。

研究：恩杂鲁胺 + ADT 没有化疗，继续恩杂鲁胺治疗联合多西他赛和泼尼松龙的患者，PFS 仍然受益 [4]

背景

已被美国 FDA 批准用于治疗 CRPC 患者（无论是否转移），并已被证明可显着延长 OS。临床前和临床研究表明，恩杂鲁胺和多西他赛的顺序限制了多西他赛的有效性，但也有研究表明，在疾病进展后继续靶向雄激素受体可能具有临床益处。有利。

该研究旨在比较恩杂鲁胺+多西他赛+泼尼松龙与安慰剂+多西他赛+泼尼松龙对恩杂鲁胺进展后未接受化疗的患者的疗效。该研究的设计基于这样的假设，即持续使用恩杂鲁胺将维持对治疗有效的肿瘤病变的控制，而多西紫杉醇则针对那些通过其他途径提高存活和增殖的克隆亚群。

方法

我们招募了在使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂/拮抗剂或 ADT 治疗期间或在双侧睾丸切除术后出现疾病进展且未接受化疗的患者。

患者在第一阶段接受了开放标签的恩杂鲁胺 (160 mg/d) + ADT (P1）)。从基线到第 13 周 PSA 反应变化 ≥50% 但随后进展的受试者有资格进入研究的第 2 阶段 (P2）。P2 患者接受多西他赛 (75mg/d) + 泼尼松龙 (10mg/ d) + ADT 并随机接受恩杂鲁胺 (160 mg/d) mg/d) 或安慰剂。有关详细信息，请参见图 8。该研究的主要终点是 PFS（P2 时的进展定义为放射学/临床进展或随机化死亡）。次要终点包括 PSA 进展时间 (TTPP)。（增加 ≥25%；绝对增加 ≥2 ng/ml）、PSA 缓解时间、ORR 和安全性。

图8. 研究设计

结果

在 P1 中，687 名患者入组接受恩杂鲁胺治疗；在 P2 中，273 名患者被随机分组​​，271 人接受治疗，恩杂鲁胺组 136 人，安慰剂组 135 人。. 在 P2 时，两组的基线人口统计学和疾病特征基本平衡。

结果显示，恩杂鲁胺组的中位 PFS 为 9.53 个月，安慰剂组为 8.28 个月，恩杂鲁胺将疾病进展或死亡的风险降低了 28%（HR =0. @>72, P=0.027; 图 9）. 达到主要终点。

图 9. PFS 结果

PFS 的亚组分析表明，每个亚组的 PFS 获益与总体人群一致。

ENZA 组还显着延迟 TTPP（8.44 个月 vs 6.24 个月，HR=0.58, P=0.002）；并改善了 PSA在基线和第 13 周之间的任何时间点反应，第 13 周 PSA 水平较基线降低 37.12% 和 9.11%；ORR 为 31.6% 和两组中 25.9%（P=0.142），数值上等于 Enza 组更好。

安全性分析显示，恩杂鲁胺组和安慰剂组任何级别和 3/4 级 TEAE 的发生率相似，TEAE 导致 8.8% 和 6. 的停药率分别为 7%。药物相关 TEAE 的发生率相似（46.3% vs41.5%）。在每组 90.4% 的患者中报告了多西紫杉醇相关的 TEAE。总体而言，恩杂鲁胺联合多西他赛的安全性是可以接受的

综上所述

在恩杂鲁胺 + ADT 治疗期间疾病进展的患者中，与安慰剂加多西他赛相比，继续接受恩杂鲁胺加多西他赛可显着改善 PFS，且安全性可接受。本研究结果提示，对于部分恩杂鲁胺单药治疗有进展的患者，继续恩杂鲁胺治疗并加用多西他赛具有临床益处，或可能成为这些患者的新治疗选择。

参考

[1] Saad F、AJ、-A 等人。: III of (ola) and (abi) (pbo) and abi as -line (1L) for (pts) with - (). 2022 ASCO-GU，口语 11.

[2]，DE，MR，等人。3 : (NIRA) 和 (AAP) 作为 - 行 (pts) 和 - () 和 (HRR) 基因。2022 ASCO-GU，口语 12.

[3]、M、Saad F 等人。with in with and - and for 在 3 中。2022 ASCO-GU，口语 13.

[4] AS、G、G 等人。A , -, (PBO)-, 3b of the and of (ENZA) in -naïve, - () (pts) with (DOC) plus (PDN) who have on ENZA: . 2022 ASCO-GU，。