贝伐珠单抗联合替莫唑胺治疗首次复发的未携带1p/19缺失的II或III级胶质瘤患者的疗效

贝伐单抗常用于治疗复发性 WHO II 级和 III 级胶质瘤，但缺乏随机临床研究证实其疗效。为进一步证实贝伐单抗的治疗效果，研究人员进行了一项 II 期随机对照研究，评估贝伐单抗联合替莫唑胺治疗首发复发 II 级或 III 级无 1p/19q 缺失的胶质瘤患者的疗效和安全性，最近，这项研究的结果发表在该杂志上。

背景

新诊断的 WHO II 级和 III 级胶质瘤的标准治疗是手术（在安全范围内尽可能切除），然后对需要术后辅助治疗的患者进行序贯化疗和放疗。尽管 II 级和 III 级胶质瘤患者的预后明显优于胶质母细胞瘤，但所有患者最终都会复发。复发的患者预后较差，尤其是当肿瘤看起来恶性程度增加时，对于大多数患者来说，化疗是唯一的治疗选择。研究表明，40-60%的患者对化疗有反应，尤其是1p/19q缺失的患者，反应率更高，疗效持续时间更长。当患者复发时，肿瘤常表现为加速生长、局部强化和水肿。组织学检查显示这些肿瘤表现为胶质母细胞瘤，显示内皮增生和坏死。这表明血管生成在该疾病阶段起重要作用，表明抗血管生成疗法可能发挥作用。贝伐单抗在复发性胶质母细胞瘤的初步研究中显示出良好的疗效和有希望的 PFS，此外，一些回顾性和非对照研究报告了评估贝伐单抗的使用，在 II 级和 III 级胶质瘤患者中也显示了类似的有希望的结果。鉴于上述研究基础，研究人员开展了一项研究，评估贝伐单抗治疗复发性II-III级胶质瘤的疗效。这表明血管生成在该疾病阶段起重要作用，表明抗血管生成疗法可能发挥作用。贝伐单抗在复发性胶质母细胞瘤的初步研究中显示出良好的疗效和有希望的 PFS，此外，一些回顾性和非对照研究报告了评估贝伐单抗的使用，在 II 级和 III 级胶质瘤患者中也显示了类似的有希望的结果。鉴于上述研究基础，研究人员开展了一项研究，评估贝伐单抗治疗复发性II-III级胶质瘤的疗效。这表明血管生成在该疾病阶段起重要作用，表明抗血管生成疗法可能发挥作用。贝伐单抗在复发性胶质母细胞瘤的初步研究中显示出良好的疗效和有希望的 PFS，此外，一些回顾性和非对照研究报告了评估贝伐单抗的使用，在 II 级和 III 级胶质瘤患者中也显示了类似的有希望的结果。鉴于上述研究基础，研究人员开展了一项研究，评估贝伐单抗治疗复发性II-III级胶质瘤的疗效。几项回顾性和非对照研究报告了评估贝伐单抗的使用情况，在 II 级和 III 级胶质瘤患者中也显示了类似的有希望的结果。鉴于上述研究基础，研究人员开展了一项研究，评估贝伐单抗治疗复发性II-III级胶质瘤的疗效。几项回顾性和非对照研究报告了评估贝伐单抗的使用情况，在 II 级和 III 级胶质瘤患者中也显示了类似的有希望的结果。鉴于上述研究基础，研究人员开展了一项研究，评估贝伐单抗治疗复发性II-III级胶质瘤的疗效。

方法

该研究是一项多中心、双臂、开放标签、随机对照 II 期研究，旨在评估贝伐单抗联合替莫唑胺与单独替莫唑胺的疗效。该研究在 32 个欧洲中心进行。该研究招募了年龄在 18 岁或以上的患者，WHO PS 评分为 0-2，根据 WHO 2007 年胶质瘤分期诊断为 II 级或 III 级胶质瘤进行初级治疗，并且在放疗和/或化疗后首次复发。，需要在放疗结束后3个月和化疗结束后6个月后复发。高剂量放疗（>65 Gy）、SRS 或近距离放疗只有在组织学证实病灶复发后才能终止。要求患者仅接受一线化疗、丙卡巴肼和长春新碱 (PCV) 或替莫唑胺。为避免患者异质性，研究中仅包括没有 1p/19q 共缺失的患者。不允许患者接受先前的抗血管生成治疗。患者被随机分配到单独使用替莫唑胺组或替莫唑胺联合贝伐单抗组。分层因素包括研究机构、初始组织学类型（WHO II 级 vs III 级）、WHO PS 评分（0/1 vs 2）和既往治疗方案（单独放疗、替莫唑胺或放化疗联合替莫唑胺）。主要终点是12个月的OS率，次要终点包括ORR、mOS、6个月和12个月的PFS率、24个月的OS率和安全性。患者被随机分配到单独使用替莫唑胺组或替莫唑胺联合贝伐单抗组。分层因素包括研究机构、初始组织学类型（WHO II 级 vs III 级）、WHO PS 评分（0/1 vs 2）和既往治疗方案（单独放疗、替莫唑胺或放化疗联合替莫唑胺）。主要终点是12个月的OS率，次要终点包括ORR、mOS、6个月和12个月的PFS率、24个月的OS率和安全性。患者被随机分配到单独使用替莫唑胺组或替莫唑胺联合贝伐单抗组。分层因素包括研究机构、初始组织学类型（WHO II 级 vs III 级）、WHO PS 评分（0/1 vs 2）和既往治疗方案（单独放疗、替莫唑胺或放化疗联合替莫唑胺）。主要终点是12个月的OS率，次要终点包括ORR、mOS、6个月和12个月的PFS率、24个月的OS率和安全性。

结果

2011年2月8日至2015年7月31日，共纳入155例患者并随机分组，其中77例接受替莫唑胺单药治疗，78例接受替莫唑胺联合贝伐单抗治疗。@1.数据截止日期为 2017 年 1 月 10 日。基线患者的中位年龄为 43.4 岁，101 名（65%）患者有 IDH 突变，42 名（27%）患者接受过化疗。两组患者基线特征比较均衡，见表<@1. 根据中心实验室病理评估，在首次确诊时，两组患者均有11例胶质母细胞瘤，其中22例患者中，10例有IDH突变，2例IDH状态不明。每组中有两名患者没有开始使用研究方案进行治疗。替莫唑胺的相对剂量强度在单药治疗组和联合治疗组分别为 98% 和 91%；贝伐单抗的相对剂量强度为 94%。

图<@1. 招生流程图

表<@1.两组患者基线特征

在数据截止时，中位随访时间为 28 个月，135 名患者进展，24 名患者仍然存活。在主要终点分析中，替莫唑胺组的 1 年 OS 率为 61%， 治疗组为 55%；中位 OS 分别为 14.8 vs 12.，分别为 9 个月；中位 PFS 分别为 6.3 和 5.9 个月，见下图 2。替莫唑胺组6个月中枢无进展生存率为80%，中位无进展生存期尚未达到；联合治疗组为82.5%，中位无进展生存期为1<@1.3个月。在整个人群中，141 名患者可评估疗效，替莫唑胺组 72 名，联合组 69 名。两组的客观缓解率分别为 44% 和 52%，中位缓解持续时间相似，分别为 5.7 和 5.6 个月。在意向治疗人群中，替莫唑胺组和联合组的 12 个月 OS 率分别为 63.1% 和 59.8%；12 个月 PFS 率为 30.3% 和 27.6%，见图 2 和下表2.

图2.生存分析：A. PFS；B. 操作系统

表2. 意向治疗人群的 PFS 和 OS 估计值

在 Cox 比例风险模型中，调整分层因素后，治疗效果无统计学意义，只有基线时的 WHO PS 评分与治疗结果相关（HR 3.86；P

基线时，145 名 (94%) 患者接受了生活质量评估。在第 60 周，对 40 名无进展患者中的 26 名进行了生活质量评估。在整个随访期间，两组患者的整体健康评分状态相似，如下图3.

图3. 两组患者生活质量评分比较

安全性评估显示，最常见的毒性是血液学毒性，其中3-4级血液学毒性的发生率在替莫唑胺组为23%，在联合治疗组为33%，如下表3所示。3-4 级总体不良事件的发生率在两组中分别为 23% 和 58%。除血液学毒性外，其他常见毒性为中枢神经系统紊乱、虚弱和恶心。

表3. 两组血液学毒性比较

结论与讨论

在没有 1p/19q 缺失的 WHO II 级和 III 级复发性胶质瘤患者中，替莫唑胺联合贝伐单抗并未提高生存率和生活质量。对 1p/19q 完整 II 级或 III 级胶质瘤患者的后续研究应进一步区分 IDH 突变状态。

参考

并在 WHO II 和 III 中，1p/19q co- (): a 2. 2018. 13, 2018 (18)-0