贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗适应症单抗治疗

临床试验中的不良反应 贝伐单抗治疗不同恶性肿瘤的几项临床试验已经开展，其中大部分与化疗联合使用。本节描述了从超过 3,500 名患者的临床试验人群中获得的安全性结果。最严重的药物不良反应是：  胃肠道穿孔[见注意事项]  出血，包括肺出血/咯血，多见于（非小细胞肺癌）患者[见注意事项]  动脉血栓栓塞[见注意事项] 临床分析安全性数据表明，高血压和蛋白尿的发生可能与贝伐单抗剂量相关。在各种临床试验中接受贝伐单抗治疗的患者中，最常见的药物不良反应包括高血压、疲劳或虚弱、腹泻和腹痛。表1列出了贝伐单抗联合不同化疗方案针对多种适应症的治疗相关药物不良反应。在至少一项主要临床试验中，这些反应的发生率与对照组（NCI-CTC 3-5 级反应）或对照组（NCI-CTC 1-5 级反应）的发生率差异≥2%。本表所列药物不良反应分为以下几类（非常常见（≥10%）和常见（≥1% - <10%））。根据在每个主要临床试验中观察到的最高发生率，将药物不良反应分配到下表中的适当类别。在每个频率分组中，它们按严重程度的降序排列。表1列出了贝伐单抗联合不同化疗方案针对多种适应症的治疗相关药物不良反应。在至少一项主要临床试验中，这些反应的发生率与对照组（NCI-CTC 3-5 级反应）或对照组（NCI-CTC 1-5 级反应）的发生率差异≥2%。本表所列药物不良反应分为以下几类（非常常见（≥10%）和常见（≥1% - <10%））。根据在每个主要临床试验中观察到的最高发生率，将药物不良反应分配到下表中的适当类别。在每个频率分组中，它们按严重程度的降序排列。表1列出了贝伐单抗联合不同化疗方案针对多种适应症的治疗相关药物不良反应。在至少一项主要临床试验中，这些反应的发生率与对照组（NCI-CTC 3-5 级反应）或对照组（NCI-CTC 1-5 级反应）的发生率差异≥2%。本表所列药物不良反应分为以下几类（非常常见（≥10%）和常见（≥1% - <10%））。根据在每个主要临床试验中观察到的最高发生率，将药物不良反应分配到下表中的适当类别。在每个频率分组中，它们按严重程度的降序排列。在至少一项主要临床试验中，这些反应的发生率与对照组（NCI-CTC 3-5 级反应）或对照组（NCI-CTC 1-5 级反应）的发生率差异≥2%。本表所列药物不良反应分为以下几类（非常常见（≥10%）和常见（≥1% - <10%））。根据在每个主要临床试验中观察到的最高发生率，将药物不良反应分配到下表中的适当类别。在每个频率分组中，它们按严重程度的降序排列。在至少一项主要临床试验中，这些反应的发生率与对照组（NCI-CTC 3-5 级反应）或对照组（NCI-CTC 1-5 级反应）的发生率差异≥2%。本表所列药物不良反应分为以下几类（非常常见（≥10%）和常见（≥1% - <10%））。根据在每个主要临床试验中观察到的最高发生率，将药物不良反应分配到下表中的适当类别。在每个频率分组中，它们按严重程度的降序排列。本表所列药物不良反应分为以下几类（非常常见（≥10%）和常见（≥1% - <10%））。根据在每个主要临床试验中观察到的最高发生率，将药物不良反应分配到下表中的适当类别。在每个频率分组中，它们按严重程度的降序排列。本表所列药物不良反应分为以下几类（非常常见（≥10%）和常见（≥1% - <10%））。根据在每个主要临床试验中观察到的最高发生率，将药物不良反应分配到下表中的适当类别。在每个频率分组中，它们按严重程度的降序排列。

尽管化疗常见一些不良反应（例如，卡培他滨治疗的手足综合征，以及紫杉醇或奥沙利铂治疗的周围感觉神经病变），但不能排除贝伐单抗可能会加剧 治疗的反应。表1.非常常见和常见的药物不良反应有关某些严重不良反应评估标准的更多信息）报告的药物不良反应。胃肠道穿孔在一些接受贝伐单抗治疗的患者中发生了严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，转移性乳腺癌或非鳞状非小细胞肺癌患者胃肠道穿孔的发生率仅为1%，而转移性结直肠癌或转移性肾细胞癌患者，或高达 2% 的患者接受卵巢癌的一线治疗。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠道穿孔病例。大约三分之一的严重胃肠道穿孔病例是致命的，占所有贝伐单抗治疗患者的 0.2%-1%。这些胃肠道穿孔的类型和严重程度各不相同，从腹部平片上看到的游离气体（无需治疗即可缓解）到伴有腹部脓肿和致命后果的肠穿孔。在某些情况下，可能由化疗引起的胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或结肠炎引起潜在的腹腔内炎症。

瘘管在一些接受贝伐单抗治疗的患者中发生了严重的瘘管，包括导致死亡的病例。在贝伐单抗的临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者的胃肠瘘发生率为2%，其他类型癌症患者的胃肠瘘发生率较低。在其他适应症中，胃肠道以外的瘘管（例如支气管胸膜、泌尿生殖系统和胆管瘘）很少见报道（≥0.1% 至 [1%）。在上市后的经验中也有瘘管的报道。瘘管发生在治疗期间的不同时间，从开始使用贝伐单抗后一周到一年多，大多数发生在治疗的前 6 个月内。出血 在所有适应症的临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者NCI-CTC 3-5级出血事件的总体发生率为0.4%-6.5%，接受化疗的患者发生率为0-2.9%-治疗对照患者。贝伐单抗临床试验中观察到的出血类型主要是肿瘤相关出血（见下文），其次是黏膜至皮肤出血（例如鼻出血）。- 肿瘤相关出血主要在患有严重或大量肺出血/咯血的非小细胞肺癌 () 患者中进行的研究中观察到。可能的危险因素包括鳞状细胞组织的肿瘤组织学、抗风湿药/抗炎药治疗、抗凝剂治疗、既往放射治疗、贝伐单抗治疗、既往动脉硬化病史、中央型肺癌、

与出血具有统计学显着相关性的变量是贝伐单抗治疗和鳞状组织。在随后的研究中，排除了已知鳞状组织或以鳞状细胞为主的混合细胞类型的患者，但包括肿瘤组织学未知的患者。在排除原发组织学类型鳞状细胞癌的患者中，接受贝伐单抗联合化疗的患者中有 9% 观察到所有级别的不良事件，而仅接受化疗的患者中有 5% 观察到不良事件。2.3% 的接受贝伐单抗联合化疗的患者和 <1% 的单独接受化疗的患者发生 3-5 级不良事件。严重或大量肺出血/咯血可突然发生，三分之二的严重肺出血是致命的（见注意事项）。在结直肠癌患者中报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评估为肿瘤相关出血。在极少数情况下，在其他类型和部位的肿瘤患者中也观察到与肿瘤相关的出血，例如中枢神经系统 (CNS) 转移患者和胶质母细胞瘤患者的 CNS 出血。在随机临床试验中，尚未对未接受过治疗的 CNS 转移患者进行贝伐单抗治疗后 CNS 出血的发生率进行前瞻性评估。对涉及各种肿瘤类型的 13 项已完成随机试验的结果进行探索性回顾性分析：91 名脑转移患者中有 3 名接受贝伐单抗治疗 (3.3%) 发生中枢神经系统出血（均为 4 级），

在治疗脑转移瘤的两项后续研究（约 800 名患者）中，1 例出现 2 级 CNS 出血。复发性胶质母细胞瘤患者可发生颅内出血。在该研究中，报告了接受贝伐单抗联合治疗的中枢神经系统出血发生率为 2.4%（贝伐单抗单用组中的 2/84）（1 级出血））。伊立替康治疗组为 3.8%（3/79）（1、2 和 4 级）。在所有贝伐单抗临床试验中观察到 贝伐单抗的黏膜和皮肤出血发生率为 50%接受过治疗的患者。其中最常见的是 NCI-CTC 1 级鼻出血，持续时间少于 5 分钟，无需医疗干预即可缓解，并且不需要对贝伐单抗方案进行任何更改。临床安全性数据表明，轻度黏膜和皮肤出血（如鼻出血）的发生可能是剂量依赖性的。其他部位的轻度黏膜和皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血并不常见。高血压（见注意事项） 在接受贝伐单抗治疗的患者中观察到高血压（所有级别的高血压）发生率为 42.1%，显着高于对照组的 14%。在各种适应症的临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者 NCI-CTC 3 级和 4 级高血压的总体发生率为 0.4%-17.9%。接受贝伐单抗治疗的患者4级高血压（高血压危象）发生率为1.0%，在4级高血压发生率不超过0.

高血压通常通过口服抗高血压药物得到充分控制，例如血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂。在极少数情况下，贝伐单抗治疗因高血压而停止或住院。在极少数病例中报告了高血压脑病，其中一些病例有致命的后果（另见注意事项）。贝伐单抗诱发的高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或伴随治疗无关。可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS) 在一项临床研究中报告了两名确诊为 RPLS 的患者 (0.8%)。虽然有些患者有神经系统后遗症，但 RPLS 症状通常会在几天内消退或消退。血栓栓塞 - 动脉血栓栓塞 在因各种适应症（包括脑血管意外、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作和其他动脉血栓栓塞事件）接受贝伐单抗治疗的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率增加。在不同的临床试验中，贝伐单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为 3.8%，而化疗对照组为 1.7%。0.8% 的接受贝伐单抗联合化疗的患者和 0.5% 的单独接受化疗的患者发生了致命结果。2.3% 的贝伐单抗治疗患者发生脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者为 0.5%；

临床试验包括不适合伊立替康的转移性结直肠癌患者。在贝伐单抗组 11% 的患者中观察到动脉血栓栓塞的发生率（11/100） 和 5.8% 在化疗对照组中（6/ 104）.-血栓栓塞（见注意事项） 贝伐单抗组在各种适应症的临床试验中静脉血栓栓塞的总发生率为 2.8%-1 7.3% 和 3.2%-1<@化疗对照组5.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成和肺栓塞。在化疗联合贝伐单抗中，3-5级静脉血栓栓塞事件的发生率最高，7.8%的耐药患者和 4.9% 在仅接受化疗的患者中。相比之下，先前经历过静脉血栓栓塞的患者在接受贝伐单抗和化疗联合治疗后可能有更高的复发风险。迄今为止，充血性心力衰竭是在所有肿瘤学适应症中都观察到充血性心力衰竭 (CHF)，但主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的五项 III 期研究（、、、和）中，接受 联合化疗的患者的 3 级或更高级别 CHF 的发生率高达 3.5%，而 0.9% 在对照组中。迄今为止，充血性心力衰竭是在所有肿瘤学适应症中都观察到充血性心力衰竭 (CHF)，但主要发生在转移性乳腺癌患者中。在转移性乳腺癌患者的 5 项 III 期研究（、、、和@>9% 在对照组中。迄今为止，充血性心力衰竭是在所有肿瘤学适应症中都观察到充血性心力衰竭 (CHF)，但主要发生在转移性乳腺癌患者中。在转移性乳腺癌患者的 5 项 III 期研究（、、、和@>9% 在对照组中。

在转移性乳腺癌试验中发生 CHF 的大多数患者在经过适当治疗后症状和/或左心室功能有所改善。在贝伐单抗的大多数临床试验中，排除了先前存在 NYHA II-IV 级 CHF 的患者，因此，没有关于该人群 CHF 风险的信息。既往蒽环类药物治疗和/或既往胸壁放射治疗可能是发生 CHF 的危险因素（见注意事项）。在一项弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐单抗联合阿霉素的累积剂量大于/m2 时，观察到 CHF 的发生率增加。这项 III 期临床试验比较了利妥昔单抗/环磷酰胺/阿霉素/长春新碱/强的松 (R-CHOP) 和贝伐单抗与 R-CHOP 联合治疗与贝伐单抗联合治疗的比较。尽管两组的 CHF 发生率均高于先前观察到的多柔比星治疗，但 R-CHOP 加贝伐单抗组的发生率更高。伤口愈合（见注意事项） 由于贝伐单抗可能对伤口愈合产生不利影响，因此在贝伐单抗治疗开始前 28 天内接受过大手术的患者不包括在 III 期试验中。转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐单抗治疗开始前 28 至 60 天接受过大手术的患者术后出血或伤口愈合并发症的风险没有增加。

然而，该研究观察到，如果患者在手术的同时接受贝伐单抗治疗，大手术后 60 天内术后出血或伤口愈合并发症的发生率会增加。发生率在10%（4/40）和20%（3/15））之间。在局部复发和转移性乳腺癌患者的临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者伤口愈合的发生率3-5级并发症在患者中1.1%，在对照患者中0.9%。在一项针对胶质瘤复发患者的研究中，术后伤口愈合并发症症状（开颅伤口裂开和脑脊髓液体渗漏）在贝伐单抗单独组中3.6%，在贝伐单抗加伊立替康组中1.3%。蛋白尿（见注意事项） 临床试验结果显示，接受贝伐单抗治疗的患者蛋白尿发生率在 0.7%-38% 之间。严重程度从临床无症状、短暂的微量白蛋白尿到肾病综合征不等。治疗组中多达 8.1% 的患者出现 3 级蛋白尿。在治疗组的患者中，观察到 4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为 1.4%。在贝伐单抗临床试验中观察到的蛋白尿与肾损伤无关，并且很少需要永久停止贝伐单抗治疗。有高血压病史的患者在接受贝伐单抗治疗时发生蛋白尿的风险可能会增加。有证据表明1级蛋白尿的发生可能与贝伐单抗有关'

建议在开始贝伐单抗治疗之前进行尿蛋白检测。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2 g/24 小时时，贝伐单抗治疗应延迟至开始治疗前尿蛋白水平恢复至 <2 g/24 小时。超敏反应、输液反应（见注意事项） 在某些临床试验中，过敏和类过敏反应在接受贝伐单抗联合化疗的患者中比单独接受化疗的患者更常见。这些反应的发生在一些贝伐单抗试验中很常见（约 5% 的贝伐单抗治疗患者）。卵巢衰竭/生育力（见孕妇和哺乳期妇女的注意事项和药物）卵巢衰竭结果的评估（此处使用的卵巢衰竭标准是闭经持续 3 个月或更长时间，FSH 水平≥/mL，β-HCG 妊娠试验阴性）：在接受贝伐单抗治疗的患者中，新出现的卵巢衰竭不良事件报告更为频繁。在停止贝伐单抗治疗后，大多数女性的卵巢功能可以恢复。尚未确定接受贝伐单抗对生育能力的长期影响。老年患者 在随机临床试验中，与年龄≤65 岁的患者相比，≥65 岁的患者在接受贝伐单抗治疗时发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能更高。老年患者（见注意事项和不良反应，血栓栓塞）。在 65 岁以上的患者中观察到的其他发生率较高的不良反应包括 3-4 级的白细胞减少和血小板减少，以及所有级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。

接受贝伐单抗治疗的老年患者（>65 岁）的其他不良反应包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、高血压、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血的发生率在≤65 岁的患者中不高于接受贝伐单抗治疗的患者。中国贝伐单抗临床研究中的严重不良事件截至2009年1月5日，中国77名患者共报告了86起严重不良事件（SAE）。在贝伐单抗的 7 项临床研究中，估计有 625 名患者接受了贝伐单抗治疗，其中 12.3% 接受贝伐单抗治疗的患者发生了 SAE（77/625）。在严重不良事件中，29.1%（25​​/86） 的 SAE（包括 2 例死亡）被研究人员评估为可能与贝伐单抗相关。单克隆抗体相关。对这些 SAE 报告的医学审查显示，这些 SAE 反映了该标签中列出的已知安全性问题，或者在这些研究中被视为患者的各种晚期或转移性肿瘤的病史和伴随病史的药物使用的预期事件。实验室检查异常 贝伐单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和出现蛋白尿。各种临床试验的结果表明，在接受贝伐单抗治疗的患者中，以下 3 级和 4 级实验室异常的发生率增加（≥2%）：血糖升高、血红蛋白降低、钾升高、钾降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比率增加等。

免疫原性 与所有治疗性蛋白质一样，该产品也具有潜在的免疫原性。由于较低滴度的测定缺乏敏感性，没有足够的测定来检测接受贝伐单抗的患者的抗体产生。在大约 500 名接受贝伐单抗治疗的患者中使用酶联免疫吸附试验 () 进行的抗体检测（大部分与化疗联合使用）未能检测到高滴度的人抗贝伐单抗抗体。免疫原性结果主要取决于检测方法的敏感性和特异性。此外，抗体阳性检测还受以下因素影响：包括血样处理、采样时间、伴随用药、伴随疾病。由于以上原因，将贝伐单抗引起的抗体发生率与其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。上市后经验 在国外贝伐单抗上市后使用过程中报告了以下不良反应。由于这些不良反应报告是来自规模不确定的人群的自发报告，因此无法可靠地估计其发生率并建立与药物使用的因果关系。全身性：多发性浆膜炎 心血管：肺动脉高压、可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)、高血压脑病 消化道：肠坏死、肠系膜静脉闭塞、吻合口溃疡 肾脏缩小：肾血栓性微血管病（表现为严重蛋白尿） 呼吸系统：鼻中隔穿孔, 发音困难 胃肠道疾病：胃肠道溃疡 肝胆疾病：胆囊穿孔（发生率未知） 输液反应；伴有以下共同表现：呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血压或高血压、氧饱和度下降、胸痛、僵硬和恶心/呕吐。

（见注意事项）眼内炎症（在某些情况下会导致永久性失明），例如：无菌性眼内炎、葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜脱离（发生率未知）；视网膜色素上皮撕裂（发生率未知）；眼压升高（发生率未知）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（发生率未知）；结膜出血（发生率未知）。与批准的治疗相比，贝伐单抗组感染性眼内炎的风险增加（调整后的 HR：1.82；99% CI：1.20，2.76） （发生率 0.46 次不良事件/100 患者年；对照组0.26 次不良事件/100 患者年），白内障手术风险也增加（调整后的 HR：1.11；99% CI：1.01，< @1.23)（发生率6.33 例）不良事件/100 患者-年；对照组5.64 不良事件/100 患者-年）。有报道称贝伐单抗的混合、储存和处理不均匀和不正确，导致大量患者出现严重的眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染）。全身性事件（来自未经批准的玻璃体内使用报告的数据）：一项基于美国医疗保险数据库的观察性研究，

第二项观察性研究发现了类似的全因死亡率结果。一项比较未经批准的贝伐单抗与已批准治疗湿性年龄相关性黄斑变性的随机对照临床试验发现，贝伐单抗组发生严重全身性不良事件的风险增加，其中大多数导致住院（调整后的风险比：1.29； 95% CI：1.01, 1.66）（发生率 24.@ >1%；对照 19.0%）。肌肉骨骼疾病：骨坏死在接受贝伐单抗联合双膦酸盐治疗或伴随双膦酸盐治疗的患者中观察到颌骨（ONJ）。