肿瘤患者中的药物相互作用可以发生在各种水平的水平

20% 到 30% 的药物副作用是由于药物间的相互作用。癌症患者比其他患者更容易发生药物-药物相互作用，因为：抗肿瘤药物具有复杂的药理特性、狭窄的治疗窗口和陡峭的剂量-毒性曲线；同一患者在不同时间和患者之间的药代动力学药理学和药效学可能存在显着差异；除抗肿瘤治疗外，肿瘤患者往往需要接受药物治疗合并症、应对不良反应和缓解症状；肿瘤患者的药代动力学可能与其他患者不同，如因粘膜炎或营养不良导致药物吸收减少。癌症患者的药物相互作用可发生在多个层面，大致可分为三个方面：药理学、

癌症患者药物相互作用的发生率

挪威的一项研究表明，4% 的因肿瘤相关死亡的住院患者与药物相互作用有关。加拿大的一项研究包括 100 名目前未接受抗肿瘤治疗的住院癌症患者，发现在其中 63 名患者中，共有 180 种可能的药物-药物相互作用，其中 75% 为中度至重度。加拿大的另一项研究，以接受系统性抗肿瘤治疗的门诊患者为对象，使用 Drug 软件 4. 0 进行统计，发现 405 名患者中至少有 109 名 (27%)药物相互作用，共观察到276起药物相互作用事件，其中9%为重度，77%为中度；49% 得到 1 或 2 个科学证据的支持；55%发生在药代动力学水平，25%发生在药效学水平，20%未知；87%发生在非抗肿瘤药物之间；13%包括抗肿瘤药物的相互作用，其中最常见的非抗肿瘤药物是华法林和氢氯噻嗪。、喹诺酮类和昂丹司琼。多变量分析表明，药物和脑转移的数量和类型增加是药物相互作用的危险因素。

药理水平相互作用

药理学水平的相互作用是药物之间的化学或物理相互作用，在输注前混合后，会导致一种或两种药物的功效或副作用等特性发生变化。具体示例如下：

向顺铂中添加美司钠导致美司钠-铂共价化合物的形成，导致顺铂失活。

在 5% 葡萄糖盐水（pH 4~5） 溶液）中制备时，丝裂霉素可迅速降解至无活性。

在低pH溶液中，紫杉醇、5-氟尿嘧啶等会形成沉淀。

当 IL-2（IL-2） 输注速度非常慢时，IL-2 稀释法（5% 葡萄糖 + 0.1% 白蛋白）。

药用辅料或包装材料会影响药物的药代动力学特征。脂质体中的阿霉素的心脏毒性显着降低，血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 增加约 300 倍，清除率降低 250 倍，分布容积增加 60 倍免费的药物。剂量限制性毒性也从普通多柔比星的骨髓抑制和心脏毒性转变为手足综合征。顺铂与脂质体联合使用会阻碍药物有效达到治疗靶点，且难以形成具有细胞毒性的铂-DNA偶联物，提示顺铂脂质体不适合临床应用。

当紫杉醇溶解在聚氧乙烯蓖麻油和乙醇的混合物中时，载体可以显着影响药物的药代动力学特征，导致AUC增加，清除率和分布容积降低。线性状态特征。造成这种情况的可能原因是含有紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成胶体颗粒，阻止了药物向组织的分布。

药代动力学水平的相互作用

药代动力学水平的相互作用是与药物相互作用概率最高的环节，这意味着一种药物会影响另一种药物的吸收、分布、代谢或清除。吸收

肠上皮中的药物转运蛋白和细胞色素 P450 (CYP) 同工酶 (和 ) 是口服药物有效吸收的主要障碍。许多化疗药物是三磷酸腺苷 (ATP) 结合盒式膜转运蛋白的底物，包括 P-糖蛋白 (P-gp)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 和多药耐药相关蛋白 (MRP)。影响这些转运蛋白活性的药物可能会影响相关口服抗肿瘤药物的吸收。转运蛋白表达增加是产生耐药性的主要原因之一。

环孢素是P-gp的抑制剂，环孢素与口服紫杉醇合用，可提高后者的生物利用度，提高血药浓度，从而达到治疗效果。在一项II期临床研究中，两者结合对肺癌有临床疗效。

在等人进行的临床研究中，患者口服拓扑替康1.0 mg/m2联合（BCRP和P-gp抑制剂）1 g/m2，其生物利​​用度从单独使用时的40%增加97.1%，个体间差异也从17%降低到11%。

多西紫杉醇的口服生物利用度有限，主要是由于肠道和肝脏中的首过代谢受到调节。在小鼠实验中，当口服多西他赛与抑制剂利托那韦联合使用时，多西他赛的血浆浓度增加了50倍。分散式

抗癌药物可以与各种血液成分结合，如白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞。未结合的药物被认为是可以离开循环系统到达治疗组织目标的生物活性部分。然而，血液中游离药物向低浓度部位的位移，不仅使药物向靶组织移动，而且导致肾脏排泄增加，因此难以评估药效学的影响。

●细胞毒药物具有较高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp-16，可能与华法林等其他蛋白结合药物存在潜在的药物分布相互作用。

代谢

涉及化学治疗药物代谢的相互作用既有酶促的，也有非酶促的。抗癌药物和非细胞毒药物之间可能存在药物-药物相互作用，只要它们与相同的代谢酶有关。

肝脏 CYP 系统是药物相互作用的常见部位：

●选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，一些三环类抗抑郁药的强抑制剂，可能与代谢的他莫昔芬、多柔比星或长春碱联合使用。服用他莫昔芬的乳腺癌患者还服用口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如帕罗西汀和氟西汀，可影响他莫昔芬并将其转化为活性更强的4-羟基色胺莫西芬和4-羟基-n-去甲基他莫昔芬，可能会降低抗肿瘤疗效。

● 利福平是一种诱导剂。在I期临床研究中，利福平联合他莫昔芬、托瑞米芬或伊马替尼可降低抗肿瘤药物的AUC和血浆峰浓度，提高清除率。与吉非替尼合用时，利福平可使原AUC降低85%，因此建议将吉非替尼的剂量增加至/d。

●环磷酰胺和异环磷酰胺需要在肝酶的作用下代谢成具有抗肿瘤作用的活性产物。在肝癌细胞系的研究中，利福平同时应用有利于增强这两种药物的代谢活化。

● 抗惊厥药和皮质醇可诱导大部分CYP同工酶，从而增强抗肿瘤药物的代谢。有研究认为苯妥英与吉非替尼、伊立替康、紫杉醇等药物合用可导致抗肿瘤药物血药浓度下降，故需增加药物剂量。

●抗真菌药伊曲康唑和酮康唑是抑制剂。与伊马替尼和吉非替尼合用时，可增加血药浓度，增强疗效。

药代动力学水平的相互作用

代谢

组合药物中药物代谢水平的相互作用也可能发生在非细胞色素 P450 (CYP) 酶上。例如，在日本，15 名患有单纯疱疹的癌症患者死于口服替加氟和抗病毒药物 的组合。这些患者有明显的 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 过量症状，如腹泻、粘膜炎、白细胞减少和血小板减少。大鼠药理研究发现，接受替加氟联合索立夫定的大鼠血浆、骨髓、肝脏和小肠的5-FU浓度较高，所有动物均在10天内死亡，而单独接受替加氟的大鼠5-FU浓度较高. 用氟化物或索利夫定治疗的大鼠在存活20天后没有明显的毒性症状。

序贯给药的药代动力学水平的相互作用也可能发生在序贯给药中。例如，在动物实验中，在紫杉醇前应用顺铂具有协同抗肿瘤作用，但也显着增加并发症和死亡率，而在顺铂前应用紫杉醇可提高治疗指数，在应用时指数最高。间隔48小时。在紫杉醇前应用顺铂的I期临床试验中，由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，使紫杉醇的清除率降低25%，因此有更明显的骨髓抑制。再比如，在对晚期乳腺癌患者的研究中，多柔比星和紫杉醇的序贯给药也影响了药物代谢。紫杉醇首次给药时，阿霉素的血药峰浓度升高，并伴有明显的血液学和黏膜毒性反应。因此，研究人员建议，当两者相继给药时，应先给予多柔比星。

抗肿瘤药物与非抗肿瘤药物合用，在治疗其他疾病时也可能引起药物代谢和吸收的变化，需要临床注意。比较突出的是口服香豆素和抗癫痫药。

文献报道一名 59 岁男性接受卡培他滨联合伊立替康化疗和口服华法林治疗。华法林的每周剂量必须减少 85% 以上，才能维持原来稳定的国际标准化比值（INR）。卡培他滨对华法林的作用机制尚不清楚，可能与卡培他滨下调酶的功能有关。另一篇文献报道，5例患者在服用华法林的同时接受5-FU化疗，出血风险增加，华法林平均剂量降低44%。此外，还有文献报道卡铂、VP-16、异环磷酰胺、紫杉醇、吉西他滨、吉非替尼和曲妥珠单抗与华法林合用可延长INR，增加出血风险。所以，

清除

大多数抗肿瘤药物通过代谢消除，而甲氨蝶呤（MTX）和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。

一些青霉素，如阿莫西林、美洛西林、哌拉西林、苯唑西林等，在文献中有报道可抑制肾小管分泌MTX，降低后者的清除率。文献报道，一名18岁的骨肉瘤患者同时接受第二周期单药MTX 15 g化疗和苯唑西林1 g Q8h治疗，患者MTX血浆峰浓度明显升高并延迟、急性肾功能减退、严重黏膜炎等不良反应，经血液透析等积极治疗后最终死亡。在另外两例接受大剂量 MTX 化疗的骨肉瘤患者中，化疗前 10 天内应用万古霉素导致 MTX 清除明显减慢，

药效学水平相互作用

药效学水平的相互作用通常是由于两种药物之间的相似作用机制，或者是因为一种药物引起电解质变化影响另一种药物，从而以协同、相加或拮抗的方式产生药效学相互作用（毒性或抗肿瘤作用） ）。

抗肿瘤作用

●在结肠癌患者中，5-FU联合亚叶酸比单独使用5-FU的反应率更高。

在非小细胞肺癌细胞系中观察到顺铂和吉西他滨具有协同抗肿瘤作用，而在四种间变性甲状腺癌细胞系中，吉西他滨在顺铂前应用时表现出协同作用，而顺铂在吉西他滨应用前应用时，两人是敌对的。

毒性

●当顺铂或多西他赛的累积剂量超过200 mg/m2时，55例接受两种药物联合治疗的患者中有75%发生神经毒性，且发生率和程度较单用有所增加。

●阿霉素治疗后无心脏症状的患者，顺铂可引起反复可逆的心前区疼痛、胸闷、心电图缺血表现。

●在一项 I 期研究中，5 名患者在接受 200-300 mg/m2 卡铂后出现严重听力损失。这些患者近期有氨基糖苷类抗生素的使用史，因此考虑了两种药物的相互作用。

●异环磷酰胺联合顺铂可加重顺铂引起的听力损失。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）与长春新碱合用可引起严重的周围神经病变，使用G-CSF或GM-CSF也可能影响结果氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（F18-FDG PET），建议两次应用相隔5天以上。

结语

药物在肿瘤治疗中的相互作用机制尚未完全阐明，药物应用数量的增加和新的药物组合使药物之间的相互作用更加复杂。一个化疗方案往往不仅包括化疗药物，还包括其他辅助药物，在药学、药代动力学、药效学等多种形式可能存在药物相互作用。

此外，非处方药与化疗联合使用的风险也不容忽视。缺乏意识可能会导致医生和患者面临突然和不可预测的严重副作用。如大剂量维生素C可使尿液酸化，与大剂量甲氨蝶呤合用时，甲氨蝶呤的代谢产物7-羟基甲氨蝶呤不溶于水，在低pH下沉淀于肾小管，可能导致急性肾功能不全. 另一个例子是 MTX 和非甾体抗炎药 () 的副作用显着增加。确切机制尚不明确，可能与肾小管竞争性分泌和排泄、MTX代谢变化、竞争蛋白结合等有关。剂量 MTX 不应在 10 天内使用。

为了获得最大的治疗效果，需要收集更多关于药物相互作用的理论和临床数据，合理利用药物之间的协同作用，避免拮抗作用。新的研究技术在这方面发挥了巨大作用，例如表达人类药物代谢酶的转基因小鼠作为研究药物-药物相互作用的模型，以及定量和定性预测药物-药物相互作用的计算机辅助分析。临床上需要定期与患者一起检查用药情况，尤其是抗肿瘤治疗以外的其他药物的应用情况。特别注意药物之间的相互作用。

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