基因突变导致肺癌靶向药耐药的“双阻断”！

中国每年约有80万新发肺癌患者，其中约30%是由EGFR基因突变引起的。目前有靶向药物如吉非替尼（易瑞沙）可以精准抑制EGFR突变。但服用这些肺癌靶向药物最终会产生耐药性。

8月30日，国际顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了由广东省肺癌研究所吴一龙教授领衔的全球研究成果，为靶向药物耐药的肺癌患者开辟了新的治疗途径。方法：卡马替尼与吉非替尼联合使用，有效率可达47%，无病时间可达5.5个月！

他们发现了肺癌靶向药物的第二种耐药机制

为什么肺癌患者服用肺癌靶向药物会产生耐药性？去年，吴一龙团队在《新英格兰杂志》上发表了一个结果，指出50%的肺癌靶向药物耐药患者的EGFR基因出现二次突变。

针对这一新突变，第三代肺癌靶向药物奥希替尼可被精准抑制，使这些患者的无复发和无脑转移生存期延长长达10个月。

但对于剩下的50%的患者，耐药的原因是什么？2007年，吴一龙团队发现，20%的EGFR突变肺癌患者出现耐药是因为另一个变化——cMET扩增，即cMET基因的过度活跃。2010年，吴一龙与哈佛大学帕斯教授共同揭示了cMET扩增导致耐药的机制。

已经发现了新的耐药机制，但如何克服耐药患者的 cMET 扩增？瑞士制药公司诺华研发的新药小分子cMET抑制剂卡马替尼（）成为最具潜力的药物。

2010年7月，诺华召集全球专家在广州讨论该药的发展战略。会上，吴一龙在全球首次提出，该药应针对因cMET扩增而导致EGFR耐药的肺癌患者，并与第一代靶向药物EGFR抑制剂吉非替尼（易瑞沙）联合使用。 . ，实现EGFR突变和耐药的“双重阻断”。

吴一龙的观点终于得到了与会专家的认可。该临床研究随后在全球启动，涉及欧洲、澳大利亚、新西兰和亚洲的 31 个中心，其中中国有 4 个中心。负责这项研究的全球 PI（学术带头人）是吴一龙。

2012年4月5日，首例国外患者入组成功，8个月后的2012年12月17日，中国研究获得国家临床批件。吴一龙还开创了中国医生在中国临床试验开始之前就主导全球临床试验的先河。

筛选出最适合新药治疗的患者群体

精准治疗的“精准”包括对患者的精准选择。通过基因测序可以很容易地筛选出一个基因是否发生突变，但是应该用什么方法来衡量一个基因的过度活跃度呢？如何筛选合适的患者？

最后，经过对比，团队发现最合适的筛选方法是检测肿瘤细胞中基因的拷贝数。正常细胞平均只有两个 MET 基因拷贝，而卡马替尼对 MET 拷贝超过 6 个拷贝的患者最有效。

在6拷贝以上的患者组中，该方案有效率为47%，疾病控制率为73%，无疾病进展时间5.5个月。在入组的耐药肺癌患者中，最长的生存期已超过2年。

“这些患者之前接受过很多很多的治疗，但都没有效果。” 吴一龙说，对于耐药人群来说，能达到这样的效果并不容易。

吴一龙指出，这项研究成果有两大突破。一是在原有精准治疗的基础上拓展新路径。此外，过去50%的突变耐药，现在70%的肺癌靶向药物都耐药。患者可以继续服用药物。另一个突破是筛选出哪些患者适合卡马替尼治疗。

“根据我们的研究数据，大约10%-20%的靶向耐药肺癌患者可以选择这种药物治疗方案，6%的肺癌患者可以从研究成果中受益。” 吴一龙说道。

尚未上市。不过，吴一龙指出，类似国产药的临床试验正在进行中，初步研究数据非常接近，效果会更好。上市药物中，克唑替尼还具有抑制异常cMET的作用，但尚未进行人体临床试验，疗效有待验证。

广东省肺癌研究所研究成果在六个月内四次登顶JCO

《 of 》（JCO）是全球顶级的肿瘤临床专业期刊，影响因子25。据了解，吴一龙牵头的这项研究已经发表在JCO上，是第四项重要研究广东省肺癌研究所仅用半年时间就公布了结果。

前3次分别是：2018年4月，JCO在线发表研究所关于克唑替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的研究结果；2018年6月，JCO和ASCO会议同时在线发布了该研究所关于DAK一项关于替尼与吉非替尼治疗非小细胞肺癌的总体生存结果的研究结果；2018年7月，JCO在线发表研究所关于奥希替尼治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的研究成果。

【记者】李秀婷实习生游小丹

【通讯员】金婷

【校对】冯志坚