奥希替奥希替尼引起心脏毒性的机制是什么？尼

奥希替尼作为首个获得FDA批准的第三代EGFR TKI药物，于2020年底被确认进入医保一线适应症。想必这对于EGFR突变晚期非-小细胞肺癌，但在临床使用过程中，在接受奥希替尼治疗的患者中发现了与心脏毒性相关的不良事件，这在其注册和研究中均有报道。本文解释了如何正确看待奥希替尼引起的心脏毒性：

奥希替尼引起心脏毒性的机制是什么？

肿瘤治疗相关的心血管不良事件可分为两种类型： 心脏毒性（主要由蒽环类药物引起）导致累积剂量相关且不可逆的心肌氧化应激或损伤，具有可识别的超微结构异常，这些变化是不相关且可逆的。奥希替尼引起的心脏毒性是典型的。

体外研究证实奥希替尼抑制 HER2，但奥希替尼抑制 HER2 的效力比其他 HER2 抑制剂阿法替尼和拉帕替尼低 6-10 倍，表明临床暴露可能不足以抑制 HER2。此外，奥希替尼还是心脏钾通道Kv11.1的弱抑制剂，在体外抑制编码钾通道功能的IC50为0.69 mM。然而，在临床相关的血浆浓度下，犬只观察到短暂的 QTcR 升高。

虽然有一些临床前研究，但奥希替尼致心脏毒性的机制尚不明确，我们期待这方面的更多基础研究。

使用奥希替尼期间常见的心脏不良事件有哪些？

2019 年，博士来自休斯顿卫理公会癌症中心/研究所在 2016 年 1 月 1 日至 2018 年 9 月 30 日期间搜索了 FDA 不良事件报告系统 () 中的小分子 EGFR 靶向药物。心脏毒性事件。 EGFR TKIs中有6种心脏相关不良事件，分别是：心力衰竭、心房颤动、心电图QT间期延长、心肌梗死、心包积液、充血性心力衰竭（充血性心力衰竭和心力衰竭一起分析）。结果总结如下：

其他 TKI 药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼，由于报告的事件太少，未纳入本研究

奥希替尼引起的心脏毒性占 FDA 不良事件报告系统中报告的其他不良事件的 6.1%。从上图可以看出，最常见的不良事件是心力衰竭，其次是QT间期延长，这个结果其实和注册研究中的药物结果不一致，注册中比较常见的QT间期延长学习。此外，本研究对比EGFR TKI药物，发现使用奥希替尼会增加心力衰竭、心房颤动和QT间期延长的风险（如下图所示）。

虽然本研究提供了一些参考价值，但该研究本身存在一些局限性，且受影响最严重的患者的基线心脏状况尚不清楚，这可能会使研究结果产生偏差。尤其是心力衰竭是一种对患者生存有重大影响的不良事件。

奥希替尼与心力衰竭有关系吗？

2020 年 12 月，JCO 发表了对奥希替尼和心脏安全性的系统评价，其中包括 AURA 系列、报告奥希替尼不良心脏事件的文献，以及阿斯利康的全球安全性数据库数据患者。研究显示 LVEF 下降（LVEF 下降 >10%，而 LVEF 的绝对值

研究和研究中分别有 8 (3.1%) 和 14 (5.5%) 名患者的 LVEF 降低，共有 35 (3. 9%)已降低 LVEF。大多数事件是无症状的，不需要药物治疗或奥希替尼逐渐减量（图 3））。药代动力学或药效学分析未显示 LVEF 从基线下降与奥希替尼暴露两者之间存在相关性。数据库和文献检索均未揭示奥希替尼患者安全问题的具体趋势或模式。

图 3：LVEF 降低患者的治疗

研究：奥希替尼组中与心力衰竭相关的不良事件包括 EF10 下降 (3.6%) 和心力衰竭或慢性心力衰竭2 (0.7%)。在研究中：与 HF 相关的不良事件包括 EF6 下降 (2.2%) 和 HF 或慢性 HF3 (1.1%)。这些患者具体分析病因后，发现其中不少人有心脏病史。

根据上述评估结果，未发现奥希替尼与心力衰竭之间存在因果关系。因此，该研究认为，心力衰竭发展的关键因素是预先存在的心脏危险因素。因此，根据标准做法，建议对有心脏危险因素的癌症患者进行心脏监测，包括评估 LVEF，而不建议对所有患者进行 LVEF 检测。

奥希替尼心脏毒性如何处理？

其实针对这个问题，奥希替尼的相关说明书给出了相应的答案：

奥希替尼说明

但是很多人发现中国只有80mg的剂型。怎么吃40mg？手册实际上给了我们一个提示：

奥希替尼给药总结

临床研究和实际证据表明，奥希替尼会增加心脏不良事件的发生率。我们需要全面了解药物及其相关的不良反应，平衡疗效和安全性。对于有心脏危险因素的患者和治疗过程中出现心脏相关体征和症状的患者，应及时进行心脏监测，确保患者在最大限度发挥疗效的基础上安全用药。

参考 Ewer MS, SM: Type II - : Time to a new .临床杂志 23:2900-2902, : , EMA, 2015.。 S，K，O，K，H.：一个案例。 ()。 2020 年 9 月 25 日；99(39):. of : A of Data