,脑癌治疗最新进展为患者带来长期生存的希望(图)

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脑肿瘤治疗困难的​​原因

胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见的脑肿瘤类型，当之无愧地是最致命的癌症之一。平均生存时间仅为1年，五年生存率不到5%。对于这种肿瘤，目前还没有治愈方法，治疗也很困难，主要有以下五个原因。

非常快

胶质母细胞瘤的生长速度比大多数常见癌症快得多。在一项研究中，未经治疗的胶质母细胞瘤每天的增长率为 1.4%，等效的倍增时间为 49.6 天。相比之下，乳腺癌的平均倍增时间至少为 50 至 200 天。

早期传播

与其他形成肿块的癌症不同，胶质母细胞瘤在早期沿着大脑中的白质扩散，因此很难确定肿瘤实际扩散了多远，这意味着几乎不可能完全切除。

异质性强

在过去的两年里，针对各种癌症的靶向治疗取得了重大进展，因为大多数癌症的生长通常是由一个或一组特定基因的突变“驱动”的。胶质母细胞瘤的生长通常是由癌细胞中的多个异常基因驱动的，因此通过仅阻断一种途径，肿瘤会继续通过其他途径生长。

不一致

即使在同一患者的胶质母细胞瘤内部也存在高度的不一致，这意味着原发肿瘤的基因突变可能与复发时的突变有很大不同，并且肿瘤不断发展新的突变，因此存在一个常数对治疗的反应流。耐药性、初始治疗方案和复发治疗可能完全不同。

血脑屏障

血脑屏障是防止细菌和病毒侵入大脑的有效屏障，但它也使许多治疗药物难以或不可能到达大脑。结果，近三十年来没有新药获批，唯一可用的脑瘤药物是替莫唑胺。

更不幸的是，胶质母细胞瘤的复发率高达100%，一旦复发，治疗选择非常有限，治疗效果也不理想。

十年巨变！胶质瘤重大突破清单

近十年来，胶质瘤的治疗主要集中在靶向治疗、免疫治疗（1.免疫检查点抑制剂；2.过继性细胞免疫治疗；3.治疗性疫苗；4.溶瘤病毒）取得了前所未有的进展，给患者带来了新的生存希望（见下表）。全球肿瘤学家网络医学部回顾了胶质瘤靶向和免疫治疗的最新进展，供大家参考。如果您想了解或申请以下治疗方案，可以致电全球肿瘤学家网络医疗部进行初步评估。

靶向治疗

近三十年来，新诊断的胶质母细胞瘤患者没有任何新的药物治疗，替莫唑胺是唯一的选择。近年来，脑肿瘤靶向治疗取得重大突破。

一、新药进入一线治疗！有望替代莫唑胺

近日，多形性胶质母细胞瘤（GBM）II期研究（代号为GDC-0084)）的中期阳性数据公布。

它是一种穿过血脑屏障的 PI3K/AKT/mTOR 通路的小分子抑制剂，目前正在开发用于治疗最常见和侵袭性的原发性脑癌——胶质母细胞瘤。

哈佛医学院和 Dana- 癌症研究所神经学教授 Y. Wen 医学博士说，迫切需要新的胶质母细胞瘤治疗方法。GDC-0084有可能成为治疗这种具有挑战性的疾病的重要新药。

Y.温

丹娜—法伯癌症研究所

神经肿瘤中心主任

专长：脑肿瘤、脊髓肿瘤、室管膜瘤、癌症综合征、神经胶质瘤、脑膜瘤。

在一项 II 期临床试验中，正在评估患者手术切除和以替莫唑胺 (TMZ) 作为辅助治疗的初始放化疗的临床效果。

结果表明：

（1)中位总生存期 (OS) 为 17.7 个月，而当前标准治疗替莫唑胺为 12.7 个月，代表了具有临床意义的生命延长。

（2)中位无进展生存期 (PFS) 为 8.5 个月，与当前标准治疗替莫唑胺延长相关的 5.3 个月相比，生存期显着改善。

（3)接受最长治疗的患者在确诊后 19 个月仍然无病。

（4)大约一半的入组患者仍在接受治疗，随着研究的继续，OS 和 PFS 数据可能会进一步改善。

二、靶向药物——贝伐单抗

众所周知，贝伐单抗目前是FDA批准的脑胶质瘤靶向药物。它对延长无进展生存期的作用曾经受到医学界的鼓励，但随后被证实在延长总生存期方面发挥作用。平均，未能延长总生存期。目前，贝伐单抗联合化疗药物、病毒载体、放疗以及与免疫药物比较的临床III期正在如火如荼地进行中，我们拭目以待。

三、MAPK-BRAF抑制剂的重要信号通路

在基因突变较少的低级别胶质瘤患儿中，MAPK信号通路是突变的主要来源，而BRAF基因是MAPK信号通路的重要组成部分，在胶质瘤的发生发展中起重要作用。

2017 年，加拿大的一项研究发现，患有 BRAF 突变的低级别儿童胶质瘤患者对常规放化疗不敏感，其 10 年无进展生存 (PFS) 率为 27%，而 BRAF 野生型 PFS 为60.2%。6例BRAF突变患者在常规治疗疾病进展后接受BRAF抑制剂治疗，疗效显着，肿瘤缩小49%~80%（如下图红框所示）。5个月，期间病情稳定。

将 BRAF 抑制剂与特定药物组合（如 EGFR 和 Axl 抑制剂）联合使用可能为 BRAF 突变的神经胶质瘤患者提供最大的益处。

四、MAPK重要信号通路-MET抑制剂

儿童胶母中最常见的癌基因融合中约有 10% 是 MET 基因融合。下图左侧显示了MET基因融合的类型。MET融合激活MAPK信号通路，破坏细胞周期调节，并诱导肿瘤进展。MET抑制剂的模型研究发现它们抑制MET突变肿瘤的生长。

一名 8 岁男孩患有复发性小脑胶质母细胞瘤并伴有 -MET 基因融合，在使用 MET 抑制剂克唑替尼治疗后 11 周内肿瘤显着缩小（如右上图中的长箭头所示）。），该部位症状有所缓解，但其他部位出现新的耐药病灶（如右下图三角箭头所示），这表明综合治疗可能是获得持久临床疗效的唯一途径。

MET融合形式和MET抑制剂的治疗效果

5、“钻石靶点”NTRK重磅新药—— &

2018年以来，全球首个非癌症靶向药物拉罗替尼上市，另一个“钻石”靶基因——NTRK迅速走红癌症圈。

据统计，脑肿瘤中NTRK融合的频率在儿童和成人之间差异很大，从3%到40%不等，其中以多形性胶质母细胞瘤最为常见。

目前上市的用于NTRK融合的靶向药物包括并且除了临床试验中的(LOXO-195/BAY-;,)和(TPX-0005;,)之外，几乎每一个都是“治愈系”的特殊药物，因此，建议脑肿瘤患者进行基因检测，看看是否存在这些突变。如果您做过基因检测，您可以致电全球肿瘤学家网络的医学部进行解读，评估您是否可以参加相关的药物试验。

一名 3 岁女孩，5 个月大时被诊断为高级别胶质瘤，接受了手术和放化疗，病情持续恶化，临床医生表示没有更好的治疗方法。但她的父母不会放弃，使用她的手术组织切片进行的全基因组测序显示存在 ETV6 融合，幸运的是，她参加了一项临床试验（拉罗替尼）。仅 4 周后，她的嗜睡、头痛或呕吐明显好转，饮食良好，说话清晰。6 周后，她能够独立行走，正常交流，精力充沛。到第 8 周，她开始跑步、跳舞并继续学习。下面的 CT 扫描证实，她大脑中的病变已接近完全缓解！

红色箭头：治疗2个月后脑瘤消退，5个月后继续缓解；

黄色箭头：2 个月时明显改善，5 个月时接近完全缓解；

红圈：2个月后脑室内病变好转，5个月后完全消退。

免疫疗法

胶质母细胞瘤被称为免疫“冷”肿瘤，因为脑肿瘤中含有的免疫细胞非常少，而大脑中存在一种叫做血脑屏障的系统，它阻止T细胞进入脑组织，想要这些免疫非常困难。细胞产生针对肿瘤的免疫反应。因此，“抗癌药”PD-1也对其束手无策，科学家们一直在寻找有效的免疫治疗方法来突破这一瓶颈。

1. 免疫检查点抑制剂 | 首次证实：术前PD-1治疗可使生存率翻倍

根据 Dana- 研究所和加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 的一项新研究，如果在手术前作为新辅助治疗给予免疫疗法，效果可能最好。

这项随机研究纳入了 35 名患者，结果令人鼓舞，手术前后接受免疫治疗药物的复发性胶质母细胞瘤患者的寿命几乎是术后接受免疫治疗药物的患者的两倍！

该研究将于3月发表在国际重量级期刊《》上。

结果显示，术前接受PD-1(,, )新辅助治疗的患者中位总生存期为13.7个月（417天），而接受PD-1(,, , Ke瑞达）辅助（术后）治疗组7.5个月（228天）。

二、脑瘤疫苗| 生存期翻倍！一种新的脑瘤疫苗诞生了

，也称为 -67/M57-KLH 肽疫苗，是一种免疫疗法，在恶性胶质瘤患者的 I 期研究中已证明其安全性和耐受性。

正在进行的 II 期临床研究的最新结果表明，免疫治疗疫苗是安全的、耐受性良好的，即使在最难治疗的患者亚组中也能够延长生存期。接受标准治疗的患者中位总生存期为 30.5 个月，接受标准治疗的患者为 14.8 个月。增加了一倍多。

这是一种合成疫苗，由天然氨基酸制成，在发生免疫反应时会分解，因此副作用很少。

基于初步I期和II期研究的积极结果，研究团队希望在中美两国开展大型多中心随机II期临床试验。

该研究的首席研究员博士希望 2020 年春季的临床试验将在美国和中国的 20 个癌症中心开展，包括罗斯威尔帕克癌症研究所。我们将在招募疫苗后立即发布信息。

三、脑瘤疫苗| AV-GMB-1疫苗发布！15个月总生存率为76%！

2020年4月8日，新型树突状细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究表明该新型疫苗对延长初诊胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期表现出优异的效果. 潜力巨大。

接受 AV-GBM-1 的 50 名可评估患者的 15 个月总生存率为 76%，而接受标准治疗的对照组 287 名患者的 12 个月和 15 个月总生存率分别为 61 % 和 48%。这表明接受 AV-GBM-1 治疗的患者在 15 个月时的总生存期提高了 28%，这是一个特别显着的益处。

AV-GBM-1 是一种针对患者的树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来发现和破坏癌细胞。这种树突状细胞疫苗可以携带从术后肿瘤组织中提取的特定抗原，注射后将抗原信息传递给T细胞，从而激发杀肿瘤活性。用于患者的自体疫苗虽然逻辑复杂，但是一种可行的方法，可以与替莫唑胺和放射治疗同时使用；AV-GBM-1 疫苗也可以在化疗和放疗恢复后接种。70 岁以下的患者如果能够成功进行一次白细胞采集，则有资格参加该研究。

该疗法理论上适用于所有实体瘤，因此除了胶质母细胞瘤外，公司还在其他肿瘤类型中进行另外2个AV-GBM-1的临床试验。一项开放标签、单臂 Ib 期试验正在评估 AV-GBM-1 与 PD-1 抑制剂联合用于转移性黑色素瘤患者的安全性和有效性。该试验的招募尚未开始（ ）。

另一项招募卵巢癌患者的试验是一项针对 99 名患者的双盲 II 期研究。该试验以 2:1 的比例将 AV-GBM-1 或自体单核细胞作为对照的患者。

四、脑瘤疫苗| 有望获批上市——新诊断的-L疫苗

这家生物技术公司的®-L 疫苗被认为是大多数脑肿瘤患者所熟悉的。

来自先前发表的 III 期临床研究的中期试验数据。入组3年以上的患者中，67例（30%）存活30个月以上，44例（24.2%）存活36个月以上。这些患者的预期中位生存期为 46.5 至 88.2 个月。在分析时，参加试验的 331 名患者中有 108 名（32.6%）仍然存活。

-L的临床试验已经进行了12年，这是非凡的，第一个患者入组是12年前，最后一个患者入组是5年前。大家都在期待这个疗法的最终数据。我们找到了相关信息。预计最终的三期试验结果应在6月底或7月初公布。详细数据将于近期在相关肿瘤学会议上公布。该疗法的阳性数据也有望尽快获批成为首个脑肿瘤免疫疗法！

五、溶瘤病毒| 完全缓解！FDA 授予溶瘤病毒突破性治疗指定

杜克大学癌症研究所的科学家们利用脊髓灰质炎病毒 ( ) 显着延长胶质母细胞瘤患者的生命 该研究引起了医学界的广泛关注。截至2018年3月20日，8例患者对治疗产生反应，2例脑胶质瘤病灶完全消失，达到完全缓解！目前，美国马萨诸塞州总医院、丹娜法伯癌症研究所等多家知名癌症中心正在进行II期临床试验，仍在招募中。2016 年，FDA 授予该溶瘤病毒疗法突破性疗法称号。

六、溶瘤病毒| FDA 授予 DNX-2401溶瘤病毒孤儿药称号

2014 年，FDA 授予 DNX-2401() 孤儿药资格。DNX-2401() 是一种改良的普通感冒病毒，可选择性地靶向并杀死癌细胞。DNX-2401在十多年的科学和临床研究中证明了强大的疗效和安全性，包括多种肿瘤类型的临床研究。

DNX-2401 的独特性能使其既安全又有效。

新机制：溶瘤免疫疗法杀死肿瘤细胞并触发抗肿瘤免疫反应

多功能性：可针对多种癌症设计个性化疗法

出色的安全性：在多项临床研究中得到证明

组合：卓越的安全性和易用性使其适用于多种药物的联合治疗

2020年11月20日，它刚刚公布了评估DNX-2401()和复发性胶质母细胞瘤(GBM)治疗的2期研究结果。结果显示，联合治疗的中位总生存期为 12.5 个月，与护理标准、洛莫司汀和替莫唑胺的历史基准相比具有优势。

七、CAR-T疗法| 曙光初现，已在中国开展

2016 年 12 月，NEJM 报告了一例使用 CAR-T 技术治疗的胶质瘤病例。一名 50 岁的男子被诊断出患有高级别胶质瘤。他接受了常规治疗，如手术、放疗和替莫唑胺化疗。6个月后疾病复发。此时，他参加了一项临床试验，并接受了针对α2的CAR-T疗法。然而，这种疗法有些“恐怖”。

主治医生通过核磁共振检查发现患者脑部有5处病灶；因此，首先手术切除了三个较大的病灶，其余两个较小的病灶由于位置较深，无法切除。主治医生将一根管子直接插入他的病灶，然后通过管子注入CAR-T细胞，分3批进行多次细胞回输。最终肿瘤完全消失，疗效维持8个月左右。

目前，CAR-T治疗脑肿瘤的前瞻性研究也在国内积极开展临床试验。您可以致电全球肿瘤学家网络医疗部了解详情。

美国“黑科技”——电场疗法登录中国

美国 FDA 于 2015 年批准了一种电子帽，用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤。

头盔式服装通常用于覆盖整个颅骨，以防止肿瘤扩散到大脑的更多区域，并根据肿瘤的位置和大小调整服装，最终将肿瘤有效切除。电子帽的原理是利用癌细胞的特殊电学特性，利用电场干扰其分裂，最终导致癌细胞死亡，既能杀死癌细胞，又能保证健康细胞基本不受伤害。在一项对近 700 人进行的试验中，使用电子帽进行化疗的患者的中位总生存期为 21 个月，而对照组为 16 个月。

在 5 年的随访中，无论健康状况、年龄、性别和肿瘤大小如何，电场治疗加化疗组的寿命更长。五年生存率高达13%，而化疗组仅为5%。

更重要的是，肿瘤电场治疗的效果与依从性密切相关。当患者每天佩戴超过22小时时，五年生存率可提高到29.3%，几乎是单用替莫唑胺的五年总和。成活率高6倍！而且这种治疗方法几乎没有放化疗引起的副作用，最常见的就是电极片接触部位的皮疹。

肿瘤治疗电场是一种全新的肿瘤治疗方案。这是一种使用特定电场频率干扰细胞分裂、抑制肿瘤生长和杀死受电场影响的癌细胞的治疗方法。体外和体内研究证实，肿瘤治疗电场可以通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂来延缓和逆转肿瘤的生长。

近日，美国抗癌黑科技肿瘤电场疗法——通过在中国获得的临床研究豁免资格，并获得国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市！用于治疗经组织学证实的复发性多形性胶质母细胞瘤 患有乳糜泻 (GBM) 的成年患者（22 岁或以上），并与替莫唑胺联合用于新诊断的胶质母细胞瘤。

同时，它也有自己强大的中文名字——爱普敦。

2019年8月，电场疗法从获得中国创新医疗器械资质到今天在中国正式上市，仅用了9个月时间。建立绿色通道，让国内患者更早接受美国先进的抗癌疗法，获得更多生存希望！让我们赞美祖国。

最后，由于这个设备在美国很贵，我们也希望这个突破性疗法在中国一经推出就可以纳入医保，让更多的患者接受这种有效的疗法，战胜癌症！关于电场有关治疗的更多信息和应用，您可以致电全球肿瘤学家网络医学部进行咨询。

未来已经到来！胶质瘤患者迎来长期生存的希望！

虽然胶质母细胞瘤是最常见的恶性肿瘤，5年相对生存率仅为6.8%，但相信在不久的将来会有越来越多的新治疗技术和新药涌现。难治性胶质母细胞瘤，以及本文提到的各种新研究不会止步于此。我们期待未来有更多意想不到的临床研究成果。

参考：

MS，DA，Abad AP，WT，Wong ET，A，Qu J，K，C，A，D，等。标准治疗新诊断的胶质母细胞瘤：II 期试验的更新。J Clin 37, 2019（补充；摘要 201 6)。DOI：

10.1200 / JCO.2019.37..2016 [ASCO 会议图书馆]