结直肠癌常用靶向药物有哪些？单抗的治疗方法

近年来，随着靶向治疗疗效和基因分型研究的深入，靶向药物成为大肠癌个体化、综合治疗的新选择。或二线治疗进展到一线治疗。靶向药物的出现提高了结直肠癌患者的治疗预期，与化疗药物的联合应用进一步延长了患者的生存期。

大肠癌常用靶向药物

目前大肠癌领域常用的靶向药物包括：靶向表皮生长因子受体（EGFR）（见图）和血管内皮生长因子（VEGF）两大类药物。包括贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。

贝伐单抗

贝伐单抗是一种针对 VEGF 的人源化单克隆抗体。

2004年的一项III期临床研究表明，与5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（LV）+伊立替康（IFL）化疗相比，IFL联合贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌（ mCRC) 显着延长患者生存期（20.3 个月 vs 15.6 个月，P=0.）。根据该研究结果，美国FDA于2004年批准贝伐单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。

2006年TREE研究显示，贝伐单抗联合奥沙利铂为基础的化疗一线治疗晚期结直肠癌，生存时间为23.7个月，明显长于对照组第 1 组8.2 个月。 2007年的III期E 3200研究表明，贝伐单抗联合5-FU/LV+奥沙利铂（）二线治疗结直肠癌可显着提高总生存期（OS，12.9个月 vs 1< @0.8 个月，P=0.0011)。这些研究表明，贝伐单抗联合奥沙利铂或伊立替康为基础的方案可以显着延长患者的生存期。

贝伐单抗联合治疗的常见不良反应包括出血、高血压、蛋白尿，独特的不良反应包括胃肠道穿孔（发生率约为 2%）和伤口愈合不良。因此，围手术期患者应慎用贝伐单抗，一般应在手术前后停药4周以上。

西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，作用于EGFR信号通路，对EGFR的亲和力远高于其天然配体（见图）。

2007 年的一项 III 期研究表明，对于伊立替康和奥沙利铂治疗均无效或有化疗禁忌症的结直肠癌患者，西妥昔单抗单药治疗显着延长了最佳支持治疗患者的生存期（6. 1 个月 vs 4.9 个月）和改善生活质量（P

西妥昔单抗在三线、二线和一线治疗中的数据均显示其在结直肠癌治疗中的疗效优势。研究结果表明，西妥昔单抗联合使用可将结直肠癌患者的中位 OS 延长至 30 个月。此外，西妥昔单抗治疗的不良反应较轻，通过抗过敏治疗可预防过敏反应。特征性反应，痤疮样皮疹，更常见，但患者可以耐受。此外，患者出现皮疹的程度与西妥昔单抗的疗效呈正相关。

帕尼单抗

帕尼单抗是一种完全人源化的 IgG2 单克隆抗体，对 EGFR 具有高亲和力，类似于西妥昔单抗。 III期研究证实，与最佳支持治疗相比，单药帕尼单抗在晚期结肠癌二线治疗中可显着提高PFS。另一项III期研究证实，帕尼单抗联合一线治疗晚期结直肠癌可延长患者的PFS。

靶向药效预测与个体化治疗

KRAS突变患者无法从抗EGFR抗体治疗中获益，这些患者的治疗势必成为新的研究热点。同时，即使是KRAS野生型患者也不能100%受益于抗EGFR抗体治疗，这将不可避免地成为继续研究的难题。

KRAS基因

KRAS基因与抗EGFR抗体疗效的相关性，使结直肠癌的治疗真正进入个体化治疗时代。

KRAS蛋白是EGFR信号通路下游区域的小分子G蛋白。 KRAS基因的突变可以异常激活该通路，从而影响EGFR抑制剂的疗效。目前，KRAS基因的突变检测主要集中在12和13密码子上。在西方大肠癌患者中，KRAS突变约占40%，而在中国，这一比例约为35%~40%。

2008 年的一项研究表明，在 KRAS 野生型患者中，与最佳支持治疗相比，西妥昔单抗单药治疗可显着延长 OS（9.5 个月 vs4.8 个月，P

目前，KRAS基因突变状态对抗EGFR单克隆抗体疗效的影响机制尚不清楚，但可以肯定的是，抗EGFR单克隆抗体的疗效仅限于KRAS野生型患者.

其他生物标志物

EGFR 细胞中有 2 条主要的信号通路。一种是与细胞增殖有关的RAS-RAF-MEK-MAPK通路，另一种是与细胞存活和活性有关的PI​​3K-PTEN-AKT通路（见图）。 KRAS基因突变状态会影响抗EGFR抗体的疗效，但这只能说明约40%的KRAS突变患者在接受抗EGFR抗体治疗时无效，另有30%~40%的患者为KRAS野生型型，但治疗仍无效。因此，在KRAS基因研究的同时，BRAF、PI3K、PTEN基因及抗EGFR抗体的功效研究也在进行中。

一项回顾性研究显示，79 例 KRAS 野生型结直肠癌患者接受抗 EGFR 抗体治疗，其中 11 例为 BRAF 突变型，无一例对抗 EGFR 治疗有反应，而 BRAF 野生型为 22 例。型患者/68例，PFS和OS均长于突变患者。

未解决的问题

针对不同靶点的靶向药物联合治疗晚期结直肠癌是否优于单药治疗？靶向治疗在早期结肠癌辅助治疗中的作用是什么？

多靶点药物组合

两种针对EGFR和VEGF的靶向药物在结直肠癌的治疗中显示出良好的疗效。两种靶向药物可以联合使用吗？联合用药是否优于单药？一些最初的 II 期临床研究表明联合治疗是有效的，但随后的 III 期临床试验结果改变了这一预期。无论是西妥昔单抗还是帕尼单抗，联合化疗+贝伐单抗方案一线治疗mCRC，疗效无明显改善，但毒性增加。

辅助治疗

靶向药物在mCRC一线治疗中的良好疗效，使其在结直肠癌辅助化疗中的尝试成为可能。但 2009-C08 研究产生了令人失望的结果。该研究包括 2672 名术后 II 期或 III 期结肠癌患者，并将他们随机分配到该组或贝伐单抗联合组。结果显示，联合组早期结肠癌患者3年无病生存率（DFS，HR=0.89，P=0.15) 、高血压、疼痛、蛋白尿、手术伤口并发症等不良反应发生率明显高于化疗组（P

类似的辅助治疗研究（+贝伐单抗和+贝伐单抗的比较、疗效）和8（±西妥昔单抗）正在进行中，结果有望为靶向药物在结肠癌辅助治疗中的作用给出答案.