肿瘤基因检测的基础知识，上市的靶向治疗和免疫治疗方案

此前，小编分享了一篇文章，简要介绍了肿瘤基因检测的一些基础知识。综上所述，肿瘤治疗的效果，尤其是靶向药物和免疫治疗的效果，很大程度上取决于靶区定位的准确性，而基因检测进行用药指导（或精准用药）就是为了帮助医生找到合适的靶点区域，选择合适的治疗方案。

实施起来，目前的肿瘤药物方案主要选择为三大类——化疗、靶向治疗和免疫治疗。对于不同的肿瘤类型，相应的药物选择几乎完全不同。在临床实践中，权威的治疗指南（如我国的CSCO指南和美国的NCCN指南）和医疗监管机构（如我国的NMPA和美国的FDA）相关药物的上市批准是标准。下面，小编将进一步分享目前上市的靶向治疗和免疫治疗方案以及针对不同实体瘤癌症类型的一些相关基因检测项目。

一、肺癌

肺癌是全球和我国男性癌症发病率最高的癌症类型，女性发病率仅次于乳腺癌。主要可分为小细胞肺癌（约占肺癌的10%～15%）和非小细胞肺癌。两大类。目前市场上绝大多数肺癌靶向药物都是针对非小细胞肺癌的。非小细胞肺癌也是实体瘤中上市靶向药物最多的癌症类型，许多靶向药物已被批准为一线治疗药物。

以下是一些相关的基因检测项目和说明：

1.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)

此类药物是目前非小细胞肺癌靶向治疗的首选药物。持续激活的EGFR通路会将生长、增殖和抗凋亡信号传递给肿瘤细胞，而EGFR-TKI是相关信号通路的阻断剂。目前，该类药物共有6个，分三代上市，均已在我国上市。目前，肺癌患者的相关基因检测项目包括：

2.表皮生长因子受体抗体（抗EGFR）

(, ) 是一种重组人源性 IgG1 单克隆抗体，可与人表皮生长因子受体 (EGFR) 结合，从而阻断 EGFR 与其配体的结合，是另一种 EGFR 信号传导抑制剂。它具有与EGFR-TKI相同的功能，目前仅被批准与吉西他滨和顺铂联合用于治疗转移性鳞状细胞癌。目前，肺癌患者的相关基因检测项目包括：

3.ALK 抑制剂

ALK（间变性淋巴瘤激酶）是一种有效的致癌驱动基因。它容易发生突变。通常，ALK 基因融合（重排）会阻止其正常运作。它增加了几种癌症的风险，最常见的是肺癌。这种基因突变通常被称为 ALK 阳性。ALK阳性肺癌患者的治疗应首选靶向药物，即ALK激酶抑制剂。目前上市的ALK抑制剂有3代5种药物，其中3种已在我国上市。如果发生耐药或脑转移，二代ALK抑制剂艾乐替尼是首选。目前，肺癌患者的相关基因检测项目包括：

4.B-raf 激酶抑制剂

BRAF基因是一种原癌基因，位于人类7号染色体上，编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该蛋白在调节MAPK/ERK信号通路中发挥作用，影响细胞分裂、分化和分泌。该基因的突变是最常见的突变，存在于多种肿瘤细胞中，尤其是在黑色素瘤和甲状腺癌中。目前市面上的B-raf激酶抑制剂有4种，其中我国上市治疗黑色素瘤的只有威罗非尼（），FDA批准用于治疗非小细胞肺癌是（达拉非尼）+（曲美替尼）联合治疗方案。目前，肺癌患者的相关基因检测项目包括：

5. 抗血管生成靶向药物

肿瘤血管生成在肿瘤的发展和转移过程中起着重要作用，抑制这一过程将显着阻止肿瘤组织的发展和扩散。用于治疗肿瘤的抗血管生成靶向药物临床应用广泛，此类药物种类繁多。市场上有10多种药物，包括贝伐单抗、穆鲁单抗等大分子单克隆抗体药物，也包括卡博替尼、瑞戈非尼等小分子药物激酶抑制剂。目前，非小分子药物获批的治疗药物有5种。细胞肺癌。目前，肺癌患者的相关基因检测项目包括：

6.NTRK 抑制剂

1982年，科学家发现了该基因并将其鉴定为致癌基因。（拉罗替尼）是目前市场上唯一针对NTRK基因突变的广谱抗癌靶向药物。目前，肺癌患者的相关基因检测项目包括：

7.免疫检查点抑制剂

目前已有4种PD-1或PD-L1抑制剂获批用于治疗肺癌。主要治疗机制是：阻断癌细胞诱导的T细胞PD-1通路的持续激活，增强T细胞对肿瘤细胞的作用。识别、激活其攻杀功能，通过调动机体自身免疫功能达到抗肿瘤作用。目前，肺癌患者的相关基因检测项目包括：

二、大肠癌

结直肠癌又称结直肠癌，是一种常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌。目前大肠癌早期以手术治疗为主，晚期可联合化疗，晚期仅考虑靶向治疗。目前，市场上只有7个相关靶向药物和3个免疫检查点抑制剂。

一些相关基因检测项目及说明

1.EGFR 单克隆抗体

EGFR单克隆抗体可以与人表皮生长因子受体（EGFR）结合，从而阻断EGFR与其配体的结合。它是另一种 EGFR 信号传导阻滞剂，功能类似于 EGFR-TKI，目前已被批准用于结直肠癌。有两种药物，西妥昔单抗（）和帕尼单抗（），其中西妥昔单抗（）已在我国上市。目前，针对大肠癌患者的相关基因检测项目包括：

2.抗血管生成靶向药物

目前批准用于治疗结直肠癌的抗血管生成药物有5种，包括大分子单克隆抗体药物贝伐单抗（）和雷莫芦单抗（），小分子药物激酶抑制剂瑞戈非尼（）、呋喹替尼（） ) 和阿柏西普 ()。目前，针对大肠癌患者的相关基因检测项目包括：

3.免疫治疗药物

目前，除了我们之前介绍的PD-1/PD-L1抑制剂外，还有基于另一个免疫检查点信号通路CTLA-4的CTLA-4抑制剂。目前，CTLA-4 抑制剂（易普利姆玛）已经上市。该药还通过调动机体自身免疫功能达到抗肿瘤作用，已获FDA批准用于治疗dMMR/MSI-H结直肠癌患者。目前，针对大肠癌患者的相关基因检测为DNA错配修复基因缺失检测（MSI/MMR检测），筛查方法有两种。临床病理学研究报道，以下两种检测方法具有高度一致性，因此通常检测一种：

三、胃癌

胃癌是起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，可分为腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌等。绝大多数为胃腺癌，需与胃间质瘤相鉴别。“胃肠道间质瘤()”是消化道最常见的间叶性肿瘤，可发生于胃、小肠、食道、结直肠、肠系膜、肝脏等部位。>、CD34阳性、c-kit或基因功能获得性突变是重要的分子特征。

部分相关基因检测项目及说明：

1.HER2受体酪氨酸激酶抑制剂

HER2又称基因，是人类表皮生长因子受体（HER）家族的成员，该家族还包括HER1/EGFR、HER3/和HER4。HER2编码一种跨膜蛋白，由三部分组成：细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶活性结构域。它是重要的原癌基因之一，其表达的蛋白具有酪氨酸激酶活性。因此，HER2受体酪氨酸激酶抑制剂是HER2过表达肿瘤患者的良好治疗选择，其中HER2单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）及其仿生药物曲妥珠单抗-dkst等被批准用于治疗HER2过表达转移性胃癌或胃食管交界处腺癌。目前，胃癌患者相关基因检测项目有：

2.酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)

酪氨酸激酶抑制剂 ( , TKIs) 是一类可以抑制酪氨酸激酶活性的化合物。它们在细胞生长、增殖和分化中起重要作用。它们阻断酪氨酸激酶的活性并抑制细胞增殖。有几种抗肿瘤药物，其中伊马替尼（格列卫）和舒尼替尼（索坦）被批准用于治疗胃间质瘤。其相关基因检测项目包括：

3.抗血管生成靶向药物

抗血管生成靶向药物临床应用广泛，其中大分子单克隆抗体药物雷莫芦单抗（）和小分子药物激酶抑制剂阿帕替尼尼（）等2个已获批用于胃癌治疗。阿帕替尼（艾坦）是世界上第一个被证明对晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。它也是一种单一药物，可显着延长晚期胃癌标准化疗失败后的生存期。目前，胃癌患者的相关基因检测项目包括：

4.免疫检查点抑制剂

目前，批准用于治疗胃癌的免疫治疗相关药物是PD-1抑制剂：派姆单抗（）。目前，胃癌患者的相关基因检测项目包括：

四、肝癌

肝癌是肝脏的恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间充质组织。前者称为原发性肝癌，在我国属于高发、危害极大的恶性肿瘤。稀有的。继发性或转移性肝癌是指起源于身体多个器官并侵入肝脏的恶性肿瘤。目前，已获批准的肝癌（肝细胞癌）靶向治疗主要针对原发性肝癌。

部分相关基因检测项目及说明：

1. 抗血管生成靶向药物

抗血管生成靶向药物是肝癌的主要临床靶向治疗药物。目前批准用于治疗肝癌的5种抗血管生成靶向药物中，除一种是大分子单克隆抗体药物雷莫芦单抗（）外，其余4种为小分子药物激酶抑制剂，包括索拉非尼（）、瑞戈非尼（） )、乐伐替尼 () 和卡博替尼 ()。目前，针对肝癌患者的相关基因检测项目包括：

2.免疫检查点抑制剂

目前，批准用于治疗肝癌的免疫治疗相关药物有纳武单抗（）和派姆单抗（）。目前，针对肝癌患者的相关基因检测项目包括：

五、肾癌

肾细胞癌（简称肾细胞癌）是泌尿系统恶性程度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一。

部分相关基因检测项目及说明：

1.抗血管生成靶向药物

抗血管生成靶向药物也是肾癌临床主要的靶向治疗药物。目前获批用于治疗肝癌的抗血管生成靶向药物有7种，除贝伐单抗（）大分子单克隆抗体药物外，其余均为小分子药物激酶抑制剂。目前，肾癌患者的相关基因检测项目有：

2.mTOR 抑制剂

雷帕霉素受体蛋白 (of, mTOR) 属于响应胰岛素信号传导的经典途径 PI3K-AKT-mTOR。进食后，分解的葡萄糖进入血液并促进胰岛素的释放，胰岛素作为响应营养丰富的信号，指导细胞吸收和利用这些营养。该药物通过抑制 mTOR 通路影响新陈代谢，从而限制肿瘤生长。目前，两种mTOR抑制剂已获准上市——依维莫司（）和（），均获准用于治疗肾癌。目前没有针对肾癌的 mTOR 抑制剂的基因检测计划。

3.免疫检查点抑制剂

目前批准用于治疗肝癌的免疫治疗相关药物有PD-1抑制剂纳武单抗（）和派姆单抗（）、PD-L1抑制剂（）和免疫检查点抑制剂联合疗法——纳武单抗（）+伊匹单抗（ ）。目前，针对肾癌患者的相关基因检测项目包括：

六、膀胱癌

膀胱癌是发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。它是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是人体十大常见肿瘤之一。膀胱癌在我国泌尿生殖系统肿瘤发病率中排名第一，在西方其发病率仅次于前列腺癌。

部分相关基因检测项目及说明：

1.FGFR 激酶抑制剂

2019年4月，厄达替尼获美国FDA加速批准，成为首个膀胱癌（尿路上皮癌）靶向药物。 是一种每日一次的口服 FGFR 激酶抑制剂。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）属于受体型蛋白酪氨酸激酶。目前已知的FGFR主要包括四种类型，即 、 和 。临床发现，肿瘤组织中FGFR的过度表达和激活伴随着多种癌症的发生，可促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞分裂增殖。因此，成纤维细胞生长因子受体被广泛认为是重要的抗肿瘤药物靶点，引起了世界各国药理学家的广泛关注。目前，其相关基因检测项目包括：

2.免疫检查点抑制剂

目前批准用于治疗膀胱癌的免疫治疗相关药物有PD-1抑制剂纳武单抗（）和派姆单抗（）、PD-L1抑制剂 anti（）、（）和（）。目前，针对膀胱癌患者的相关基因检测项目包括：

七、乳腺癌

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮的恶性肿瘤。这里还有一点知识。尽管绝大多数乳腺癌患者是女性，但男性也有可能患上乳腺癌。在乳腺癌患者中，男性患者约占1%。乳腺癌不是维持人类生命活动的重要器官，因此原位乳腺癌并不致命；但是，由于乳腺癌细胞失去了正常细胞的特性，细胞之间的连接松散，容易脱落。一旦癌细胞脱落，游离的癌细胞就会随着血液或淋巴液扩散到全身，形成转移，危及生命。

此外，乳腺癌也是已知的恶性肿瘤之一。遗传性乳腺癌约占所有乳腺癌的 5% 至 10%。除了“大名鼎鼎的”BRCA-1、BRCA-2基因，还有p53、PTEN等基因。在乳腺癌的治疗中，早期分子分型是预后和确定治疗方案的关键。目前临床上应用最广泛的是IHC 4分型。

部分相关基因检测项目及说明：

1.(HR+/HER2-) 乳腺癌

CDK4/6抑制剂：CDK4/6抑制剂可有效克服或延缓激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者内分泌耐药的出现，为晚期患者争取更多生存时间。目前，三种CDK4/6抑制剂已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的CDK4/6抑制剂包括（）、（）和（）。

mTOR抑制剂：雷帕霉素靶点（mTOR）信号通路是许多细胞中重要的信号通路。该通路可以直接参与蛋白质合成、基因转录、自噬、代谢以及细胞器产生和维持的调控。细胞功能。其中，mTOR抑制剂依维莫司（）被批准用于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌。

抑制剂：属于PI3K-Akt信号通路的关键原癌基因。它位于3号染色体上，共有20个外显子。基因方面，选择性抑制剂（商品名）因其出色的临床数据于2019年获FDA批准用于治疗激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。

以上三种靶向药物均获批用于乳腺癌类型（HR+/HER2-），因此相关基因检测项目为HER2扩增突变检测（阴性结果）。

2.(HER2+) 乳腺癌

HER2，也称为基因，是人类表皮生长因子受体（HER）家族的成员。HER2通常在乳腺、胃肠道、生殖系统、呼吸道和泌尿道的上皮细胞中表达，其异常激活是肿瘤发病的重要分子机制之一。同时，HER2也是乳腺癌重要的病理分子标志物之一。除了评价曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2受体阻滞剂的疗效外，还可用于评价乳腺癌的预后以及一些化疗药物如蒽环类、紫杉醇等治疗指导。

HER2酪氨酸激酶抑制剂分为两大类：

大分子单克隆抗体曲妥珠单抗（）和帕妥珠单抗（）及其仿制药曲妥珠单抗-dkst（）和曲妥珠单抗-pkr（）等，小分子偶联物T-DM1（）及其联合治疗方案曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk（） .

小分子抑制剂包括拉帕替尼（）、来那替尼（）和国产小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼（）。

此类药物的相关基因检测项目包括：HER2扩增检测、HER2突变检测等。

3.三阴性乳腺癌

基底细胞型乳腺癌，即ER、PR、HER2三项指标均为阴性，又称三阴性乳腺癌。这类乳腺癌预后较差，一直缺乏治疗药物。2019年3月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准（）联合紫杉醇蛋白（-）用于治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成年患者。相关基因检测项目为PD-L1表达检测。

4.未分型乳腺癌

(1, ) 和是人体内的抑癌基因。如果/2基因的某个特定位点发生突变，其产生的抑癌蛋白就会随之发生变化，正常DNA修复的功能就会受到限制，细胞更容易积累。有害的 DNA 损伤，最终导致肿瘤发生。因此，如果 /2 基因发生突变，个体患乳腺癌的风险将显着增加。目前的研究发现，如果乳腺癌患者携带/2基因突变，新的靶向治疗PARP抑制剂将取得非常好的治疗效果。目前FDA已批准4款PARP抑制剂上市，其中奥拉帕尼（）和他唑隆（）获批用于治疗乳腺癌，其相关基因检测项目为/2基因突变检测，

八、妇科肿瘤科

常见的妇科肿瘤包括外阴肿瘤、阴道肿瘤、子宫肿瘤、卵巢肿瘤和输卵管肿瘤。最常见的妇科肿瘤是子宫和卵巢肿瘤，而外阴和输卵管肿瘤很少见。根据目前批准的靶向药物治疗药物，妇科肿瘤主要可分为卵巢癌、输卵管肿瘤、原发性腹膜癌和宫颈癌。

部分相关基因检测项目及说明：

1.PARP 抑制剂

-核糖聚合酶（Poly ADP-，PARP）是一种DNA修复酶。当癌细胞发生BRCA基因突变时，自身的BRCA基因修复通路失效，然后使用PARP抑制剂阻断癌细胞的另一种修复通路，即PARP通路修复功能，癌细胞无法修复而死亡，这就是合成致死作用。因为健康细胞中的 BRCA 基因正常工作，它只杀死癌细胞，而不是正常细胞。

PARP抑制剂是一种新型的靶向癌症治疗。目前FDA已批准4款PARP抑制剂上市，其中3款已在美国和欧洲获批用于治疗BRCA基因突变卵巢癌患者，包括Ola Pali（）、（）和 ()。相关基因检查项目有：

2.抗血管生成靶向药物

抗血管生成靶向药物在妇科肿瘤中都有应用，无论是卵巢癌、输卵管肿瘤、原发性腹膜癌还是宫颈癌。获批药物为大分子单克隆抗体药物贝伐单抗（）。妇科肿瘤患者相关基因检测项目有：

3.免疫检查点抑制剂

目前，只有宫颈癌的PD-1抑制剂派姆单抗（）是唯一获批用于妇科肿瘤治疗的免疫治疗相关药物。相关基因检测项目有：

九、头颈部肿瘤

头颈部肿瘤包括颈部肿瘤、耳鼻喉肿瘤和口腔颌面部肿瘤。颈部肿瘤在综合医院属于普通外科，甲状腺肿瘤较多见；耳鼻喉科肿瘤常见有喉癌、鼻窦癌等；口腔颌面部肿瘤是常见的口腔癌，如舌癌、牙龈癌、面颊癌等。

部分相关基因检测项目及说明：

1.EGFR 单克隆抗体

EGFR单克隆抗体在头颈部肿瘤中的获批靶点有两个：一个是西妥昔单抗（），用于头颈部鳞状细胞癌；另一个是西妥昔单抗（）。另一种是针对鼻咽癌的中国原研药尼妥珠单抗（泰欣生）。目前没有相关的基因检测计划。

2.抗血管生成靶向药物

目前批准用于治疗头颈部肿瘤的抗血管生成药物有4种，均为小分子激酶抑制剂。相关基因检测项目包括：

3.B-raf 激酶抑制剂

目前，批准的头颈部肿瘤治疗方法是（达拉非尼）和（曲美替尼）联合治疗甲状腺癌。目前，甲状腺癌患者的相关基因检测项目有：

4.免疫治疗药物

目前，批准用于治疗头颈部肿瘤的免疫检查点抑制剂是 PD-1 抑制剂 () 和 ()。相关基因检测项目有：

十、皮肤癌

皮肤癌是一种皮肤恶性肿瘤。它根据肿瘤细胞的来源有不同的名称，包括表皮、皮肤附件、皮肤软组织、周围神经、黑色素细胞、皮肤淋巴网状组织和造血组织等。从其他组织发展到皮肤的转移性肿瘤。目前上市的药物以BRAF激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂为核心，相关基因检测项目为BRAF基因突变检测和DNA错配修复基因缺失检测（MSI/MMR检测）。

十个一、其他实体瘤

除上述肿瘤分类外，还有少数获批的实体瘤靶向药物，以及拉罗替尼等实体瘤泛癌药。详情请参阅下图中的列表。已经提到过，这里不再赘述。