肺鳞癌贝伐珠单抗实验 PD-1和L1谁是少林？到底哪家强？

如果把癌症免疫治疗比作“江湖”，那么江湖中就有两大流派：PD-1和PD-L1。

如今，当你吃早餐时，就会有“喝粥”和“喝牛奶”的较量。面对癌症免疫治疗这样一个重要的领域，很多人都会关心这样一个问题：PD-1和PD-L1谁是武当，谁是少林？哪个更强？

要回答这个问题，有必要简单介绍一下PD-1和PD-L1。

T细胞依靠其表面的“T细胞受体”识别癌细胞表面的抗原并杀死癌细胞。

但如果癌细胞有PD-L1，它可以与T细胞表面的PD-1结合，达到“麻醉”T细胞的效果，使T细胞无法杀死癌细胞。

PD-1单克隆抗体和PD-L1单克隆抗体是用于癌症免疫治疗的药物。它们可以分别结合和阻断PD-1和PD-L1，从而释放T细胞的“麻醉剂”。 T 细胞可以继续猎杀癌细胞。

PD-1和PD-L1 mAb虽然分属两个流派，但关系还是比较密切的。事实上，癌症免疫治疗领域还有其他流派，比如CTLA-4单克隆抗体，但没有PD-1和PD-L1那么红火。目前，全球有7个PD-1 mAb和3个PD-L1 mAb正式成为药物，其中4个PD-1 mAb来自中国。

PD-1 和 PD-L1 哪个更强？来看看两个宗派的表现吧。

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“PD-L1学校”的效果

是一种抗 PD-L1 抗体。 2018年12月，获美国FDA批准作为晚期非鳞状细胞癌一线治疗药物。

支持临床试验批准的数据。共有3个治疗组，包括A组（阿特珠单抗+化疗组）、B组（阿特珠单抗+贝伐单抗+化疗组）、C组（贝伐单抗+化疗组抗化疗组）。贝伐单抗是一种抗VEGF抗体药物，化疗使用紫杉醇和卡铂两种化疗药物。

以前，C 方案是这些患者的标准治疗方案。根据当时公布的结果，B组显示出优于C组的治疗优势，FDA批准了B组的治疗方案，即在贝伐单抗+化疗的基础上，加用。

然而，大家其实更关心的是，更常用的三药联合方案，即阿特珠单抗+两种化疗药物，能否超越标准治疗？这个问题最近才得到解答。

在今年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，最终公布了临床试验的最终分析结果。 （因为新冠疫情的影响，今年的年会是线上会议。）

根据公布的结果，A 组的中位总生存期 (OS) 为 19 个月，B 组为 19.5 个月，C 组为 14.7 个月，尽管两者A、B组均高于C组，A、C组差异无统计学意义。

（图：数据，来自 AACR 2020 等）

这意味着“ + 化疗”未能超过护理标准，需要、贝伐单抗和两种化疗药物（紫杉醇和卡铂）的四联疗法同时治疗。使用这种四重豪华疗法，患者的死亡风险降低了 20%，总生存期提高了 4.8 个月。

在FDA批准的适应症中，对PD-L1表达没有要求，但目前的亚组分析结果表明，只有在有PD-L1表达的人群中，联合治疗才能显示出更好的优势。

在另一项临床试验 ( ) 中， 联合培美曲塞 + 卡铂被尝试作为非鳞状细胞癌患者的一线治疗，但未成功，与单独化疗相比没有任何改善。还有更显着的操作系统优势 [1]。

以上是非鳞状细胞癌的适应症。 对鳞状细胞癌也有影响。在临床研究中，联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇+卡铂）作为晚期非小细胞鳞状细胞癌患者的一线治疗方案，但遗憾的是，没有显示出明显优于化疗的OS优势[2]。

放弃化疗后，也尝试单药治疗，希望成为PD-L1阳性非小细胞肺癌的一线治疗药物。然而，临床研究的初步结果表明，只有在PD-L1高表达的患者中，才显示出显着的优势[3]。该适应症尚未获得正式批准。

总的来说，PD-L1抗体联合化疗的效果不是很理想。由于PD-L1抗体识别PD-L1，无论是单独使用还是联合使用，仅在PD-L1高表达的患者中效果更明显。

PD-L1组中，除了罗氏的外，AZ的也在晚期非小细胞肺癌领域进行了探索，但研究中使用了。在复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌中，药物一线治疗结果为阴性， 在铂类化疗后二线使用的临床研究中也失败了。默克和辉瑞共同开发的 在晚期胃癌的临床试验中也失败了。

当然，PD-L1派还是有一些亮点的，比如获批用于不可切除的3期非小细胞肺癌，联合化疗获批治疗小细胞肺癌和三阴性乳腺癌。

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“PD-1学校”的效果

PD-1派的代表是K药（）。对于晚期一线治疗，K药的适应症不仅涵盖鳞癌和非鳞癌，对于PD-L1阳性的患者，K药也可以单独使用，不需要在结合化疗。

单独使用K药时，只需要患者有PD-L1表达即可。它是“给一点阳光，它就会明亮”，不像PD-L1抗体，它需要高水平的PD-L1表达。

在K药-042临床研究中，对于PD-L1≥1%的患者，一线药物K单用明显优于化疗，患者OS由12.1提高仅化疗一个月到 16.7 个月，死亡风险降低了 19%。

-042临床试验KM总生存曲线（数据来自文献9）

2019年9月，K药单药一线适应症在中国获批，适用于PD-L1阳性（TPS≥1%）且无EGFR/ALK1驱动突变的晚期患者。

对于无PD-L1表达的患者，K药必须与化疗联合使用。在2019年世界肺癌大会（WCLC）上，对-021G、-189和-407的汇总分析表明，对于PD-L1阴性患者，K药联合化疗较单纯化疗可显着提高患者生存率。

无 PD-L1 表达患者的 KM 总生存曲线（来自. et al.）

如果患者亚型为鳞状细胞癌，K药可与白蛋白结合型紫杉醇+卡铂或紫杉醇+卡铂联合使用。 -407临床研究显示，与化疗相比，联合K药后死亡风险降低36%，中位OS​​从11.3个月提高到15.9个月[4] .

对于非鳞状细胞癌，K药可与培美曲塞+含铂化疗联合使用。 -189 临床研究表明，与化疗相比，K 药联合化疗成功，患者死亡风险降低 44%，中位 OS 由 10.7 个月提高至 22 个月。 5]。

在 WCLC 2019 上，还报道了 的 3 期临床研究。 是一种本地制造的 PD-1 mAb，已获批用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌和其他适应症。 的IC50、EC50更低，活性更强。同时，卡瑞利珠单抗在人体内的PD-1受体占有率很高，单次给药后仍超过22天。 95%。卡瑞利珠单抗在血浆中的半衰期仅为5.5天，可减少免疫相关不良反应的发生，即使发生也更容易恢复。

在 WCLC 上报道的是一项针对晚期非鳞状细胞癌患者的一线治疗临床试验。无进展生存期（PFS）是该临床研究的主要终点，对试验结果的中期数据分析显示，与化疗（卡铂+培美曲塞）相比，卡瑞利珠单抗联合化疗有显着改善。临床获益：化疗组中位PFS8.3个月，卡瑞利珠单抗联合化疗组增加至11.3个月，疾病进展风险降低39%，显着差异（p=0.0002）.

（图：数据，来自WCLC 2019，周才存教授报告）

对于其他指标，卡瑞利珠单抗联合化疗组也表现出更高的客观缓解率（60.0% vs. 39.1%，p

目前的临床结果表明，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂的安全性是可以接受的，没有发现新的安全问题。该方案有望成为EGFR/ALK野生型晚期非鳞状细胞癌患者的一线标准治疗方案。卡瑞利珠单抗的肺癌适应症已于2019年9月获得优先审评资格，预计今年获批。

除肺癌领域外，在晚期肝癌领域，卡瑞利珠单抗已成为国内唯一获批的免疫检查点抑制剂。对于晚期胃癌，O药已在-2临床试验中取得成功，并已获批适应症。在头颈部鳞状细胞癌中，K和O类药物也取得了临床研究的成功，并已获批适应症。

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“PD-1派系”的优势可能源于其同时阻断PD-L1和PD-L2的能力

为了严格判断利弊，理论上需要进行面对面的临床试验。在没有这个数据的情况下，仅以化疗的效果作为参考，比较PD-1 mAb和PD-L1 mAb的相对优势。同样对于非鳞状细胞癌的治疗，比较K药和，可以看出K药降低死亡风险更大，中位OS​​延长更长。

江湖上的比拼和比拼需要不同的科目。现在比较“PD-1派”和“PD-L1派”，非小细胞肺癌只是一个课题。 “PD-1派系”对其他癌症也有优势吗？

有一篇发表在医学杂志《JAMA 》上的荟萃分析，收集了 19 名针对胃癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌等癌症的随机、对照临床试验的患者。针对这些临床结果，中国医学科学院肿瘤医院王杰教授团队采用开创性的“镜像法则”进行配对比较，发现PD-1单克隆抗体相对于PD-L1单克隆抗体具有优势， OS和PFS的提升更加明显。 ，而不良反应的发生率相当[6]。

另外，研发O药的BMS公司，早期手里既有PD-1单克隆抗体，也有PD-L1单克隆抗体。同时，他们对非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤患者进行了检测。两项大型1期临床试验发现，PD-L1单克隆抗体的效果并不理想。一般治疗后只能获得6%~17%的客观缓解率，但PD-1单克隆抗体O类药物可以达到20%~20%。 25% [7,8]。基于临床试验结果，BMS放弃了“PD-L1派”，选择继续推广更有优势的O药，成为首个获批的PD-1单克隆抗体药物。

一项临床研究的失败可能与研究方案的设计和药物本身的特性有关，但如果一系列研究失败，则可能是靶点的选择出现问题。

就像在江湖中，一个徒弟不好，可能是学不好，也可能是对手太强；如果几个徒弟不如别人，说明本门的武功修为一般。

除了罗氏的，PD-L1中还有阿斯利康的（I药）。然而，在一线单药治疗的临床研究中，I药同样失败，即使在PD-L1≥25%的患者中，也未能击败化疗。

与PD-1学派相比，除了K药取得一系列阳性结果外，中国自主研发的卡瑞利珠单抗一线联合化疗在非鳞癌治疗中也取得了成功。雷利珠单抗还宣布，在一线联合化疗的III期临床研究中，在非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌中取得了阳性结果。这说明PD-1抗体的作用机制可能比PD-L1抗体强。

如果说“PD-1派”有一定的优势，那是什么原因？

从名字上，吃瓜群众认为PD-1只会一心一意绑定PD-L1。哦，别傻了，其实PD-1也会和PD-L2结合。癌细胞一点也不傻。除了表达 PD-L1 外，它们还表达 PD-L2。

所以，如果只使用PD-L1单克隆抗体进行治疗，PD-L1被阻断，但癌细胞仍然可以通过PD-L2“麻醉”T细胞。相比之下，如果用PD-1抗体直接阻断PD-1，无论是PD-L1、PD-L2，还是“黑眼圈”PD-1，都可以做到。

听起来，“PD-1派”比较死板，感觉属于少林，而“PD-L1派”有点“软”，不过是太极推与PD-L1，属于武当。

可能有人会问，为什么不同的宗门一定要归一？

我们似乎把癌症治疗讲成一个江湖故事，但癌症治疗绝对不是饭后故事。对于患者，尤其是晚期患者，必须在治疗的黄金期选择最有效、最合适的治疗方法。 ，我不能先听一个笑话，觉得不够的时候再听另一个。

还有人会质疑，不管是什么，既然癌症是共同的敌人，为什么不能像六门围攻光明顶那样PD-1和PD-L1单克隆抗体并用？这两种抗体分别阻断PD-1和PD-L1，同时一起使用。效果不是更好吗？

癌症治疗真的不是江湖之战，不能用大量的人来进行群策群力。且不说药物的价格，如果几种药物合用，副作用可能难以忍受。因此，能否联合使用，不能以某种理论或作用机制为指导，需要通过正式的临床试验来验证。就像，要联合化疗，必须通过临床研究。

从目前的结果来看，在众多重要癌种中，以K药和卡瑞利珠单抗为代表的“PD-1”派显然占据上风，尤其是对一线治疗。其他 PD-1 mAb 是否也能显示出令人满意的治疗效果？还需要查看未来临床试验的具体数据。

希望“PD-1”派能出更多“狠角色”，获批更多适应症，让患者有更多选择。

（作者：张洪涛，笔名“姜建生”。宾夕法尼亚大学医学院病理与实验医学系研究副教授，研究领域：癌症靶向治疗与免疫治疗。）