贝伐珠单抗发育异常的原因及解决办法（二十五）

毒理学研究长期使用毒性发育不良：贝伐单抗导致恒河猴发育异常长达 26 周。发育不良的主要特征是生长板软骨增厚、软骨下板形成和生长板血管侵入受到抑制。已知这种效应会在剂量≥0.8 倍于基于平均血清浓度的人治疗剂量时产生这种效应，并且暴露量略低于预期的临床人体暴露量。然而，值得注意的是，发育异常仅发生在生长板开放的活跃生长动物中。由于贝伐单抗最有可能用于生长板闭合的成年患者，因此临床人群中不太可能出现发育异常。肾功能：在正常恒河猴中，贝伐单抗每周给药一次或两次，持续长达 26 周对肾功能没有可测量的影响，并且在兔子中，两次剂量直至贝伐单抗 100 mg/kg（约为临床推荐剂量的 80 倍）后，肾脏中也没有蓄积. 一项在兔肾功能不全模型中进行的毒性研究表明，贝伐单抗不会加重 BSA 诱导的肾小球损伤或顺铂诱导的肾小管损伤。白蛋白：在雄性恒河猴中，贝伐单抗每周两次，剂量为 10 mg/kg 或每周一次，剂量为 50 mg/kg。26周后，白蛋白和白蛋白 球蛋白与球蛋白的比值有统计学意义的下降，而球蛋白有统计学意义的增加。并且在兔子中，在 100 mg/kg（大约是临床推荐剂量的 80 倍）贝伐单抗后，两剂至多在肾脏中也没有蓄积。一项在兔肾功能不全模型中进行的毒性研究表明，贝伐单抗不会加重 BSA 诱导的肾小球损伤或顺铂诱导的肾小管损伤。白蛋白：在雄性恒河猴中，贝伐单抗每周两次，剂量为 10 mg/kg 或每周一次，剂量为 50 mg/kg。26周后，白蛋白和白蛋白 球蛋白与球蛋白的比值有统计学意义的下降，而球蛋白有统计学意义的增加。并且在兔子中，在 100 mg/kg（大约是临床推荐剂量的 80 倍）贝伐单抗后，两剂至多在肾脏中也没有蓄积。一项在兔肾功能不全模型中进行的毒性研究表明，贝伐单抗不会加重 BSA 诱导的肾小球损伤或顺铂诱导的肾小管损伤。白蛋白：在雄性恒河猴中，贝伐单抗每周两次，剂量为 10 mg/kg 或每周一次，剂量为 50 mg/kg。26周后，白蛋白和白蛋白 球蛋白与球蛋白的比值有统计学意义的下降，而球蛋白有统计学意义的增加。一项在兔肾功能不全模型中进行的毒性研究表明，贝伐单抗不会加重 BSA 诱导的肾小球损伤或顺铂诱导的肾小管损伤。白蛋白：在雄性恒河猴中，贝伐单抗每周两次，剂量为 10 mg/kg 或每周一次，剂量为 50 mg/kg。26周后，白蛋白和白蛋白 球蛋白与球蛋白的比值有统计学意义的下降，而球蛋白有统计学意义的增加。一项在兔肾功能不全模型中进行的毒性研究表明，贝伐单抗不会加重 BSA 诱导的肾小球损伤或顺铂诱导的肾小管损伤。白蛋白：在雄性恒河猴中，贝伐单抗每周两次，剂量为 10 mg/kg 或每周一次，剂量为 50 mg/kg。26周后，白蛋白和白蛋白 球蛋白与球蛋白的比值有统计学意义的下降，而球蛋白有统计学意义的增加。

这些影响在停药后是可逆的。由于这些终点参数保持在正常参考值范围内，因此这些变化不被认为具有临床意义。凝血：在长达 26 周的恒河猴非临床毒理学研究中，血液学或凝血参数（包括血小板计数、凝血酶原和活化部分凝血活酶时间）未发现变化。使用兔凝血模型研究了贝伐单抗对血栓形成的影响，结果表明，贝伐单抗治疗动物的凝块形成率或凝块形成率高于贝伐单抗载体对照动物。没有改变其他血液学参数。一般药理伤口愈合：在兔子身上研究了贝伐单抗对圆形伤口愈合的影响。在兔子中，在两周内服用 5 剂 2-50 mg/kg 的贝伐单抗后，表皮再生延迟并观察到剂量依赖性趋势。对伤口愈合的影响程度类似于给予皮质类固醇时产生的影响。给予动物2mg/kg或10mg/kg贝伐单抗，停药后伤口完全闭合。2 mg/kg 的较低剂量大约相当于推荐的临床剂量。另一种更敏感的线性伤口愈合模型也在兔子身上进行了研究。所有三种剂量在 0.5-2 mg/kg 范围内的贝伐单抗均导致伤口抗张强度呈剂量依赖性显着降低，从而导致伤口愈合延迟。0.5 mg/kg 的低剂量比临床推荐剂量低 5 倍。在两周内服用 2-50 mg/kg 的 5 剂贝伐单抗后，表皮再生延迟，并观察到剂量依赖性趋势。对伤口愈合的影响程度类似于给予皮质类固醇时产生的影响。给予动物2mg/kg或10mg/kg贝伐单抗，停药后伤口完全闭合。2 mg/kg 的较低剂量大约相当于推荐的临床剂量。另一种更敏感的线性伤口愈合模型也在兔子身上进行了研究。所有三种剂量在 0.5-2 mg/kg 范围内的贝伐单抗均导致伤口抗张强度呈剂量依赖性显着降低，从而导致伤口愈合延迟。0.5 mg/kg 的低剂量比临床推荐剂量低 5 倍。在两周内服用 2-50 mg/kg 的 5 剂贝伐单抗后，表皮再生延迟，并观察到剂量依赖性趋势。对伤口愈合的影响程度类似于给予皮质类固醇时产生的影响。给予动物2mg/kg或10mg/kg贝伐单抗，停药后伤口完全闭合。2 mg/kg 的较低剂量大约相当于推荐的临床剂量。另一种更敏感的线性伤口愈合模型也在兔子身上进行了研究。所有三种剂量在 0.5-2 mg/kg 范围内的贝伐单抗均导致伤口抗张强度呈剂量依赖性显着降低，从而导致伤口愈合延迟。0.5 mg/kg 的低剂量比临床推荐剂量低 5 倍。

由于在低于临床推荐的剂量水平下观察到兔的伤口愈合作用，因此应仔细注意贝伐单抗对人类伤口愈合的不良影响，并应避免在该人群中使用贝伐单抗。在恒河猴中，贝伐单抗对线性伤口愈合的影响是高度可变的，并且不存在明确的剂量反应关系。高血压：贝伐单抗对恒河猴的血压没有影响，剂量高达 50 mg/kg，每周两次。致癌性 没有贝伐单抗的致癌性研究。致突变性 没有​​贝伐单抗的致突变性研究。生殖毒性 生育力受损 没有在动物中进行具体的研究来评估贝伐单抗对生育力的影响。在恒河猴的重复给药毒性研究中未观察到贝伐单抗对雄性生殖器官的不良影响。恒河猴服用贝伐单抗 13 或 26 周后，贝伐单抗对卵巢功能的抑制作用表现为卵巢和/或子宫重量和黄体数量减少，子宫内膜增殖功能下降。并且卵泡成熟也受到抑制。已知这种效应发生在剂量大于人类治疗剂量的 4 倍或大于基于​​雌性猴子平均血清浓度的预期人类暴露量的 2 倍时。在兔子中，给予 50 mg/kg 的贝伐单抗导致卵巢重量和黄体数量显着减少。停药后，猕猴和兔子的结果都是可逆的。

致畸性 贝伐单抗对兔子给药时被证明具有胚胎毒性和致畸性。观察到的影响包括减少母体和胎儿体重、增加胎儿吸收次数以及增加胎儿特异性总体和骨骼变化的发生率。在 10-/kg 之间测试的每个剂量水平下都观察到不利的胎儿结果。药理作用 是一种重组人源化单克隆抗体，可选择性结合人血管内皮生长因子 (VEGF) 并阻断其生物活性。贝伐单抗包含人抗体的框架区和结合 VEGF 的人源化鼠抗体的抗原结合区。贝伐单抗是在中国仓鼠卵巢细胞中生产的，这是一种哺乳动物细胞表达系统，采用重组 DNA 技术，然后使用包括病毒灭活和去除步骤的过程进行纯化。成品中检测到的庆大霉素浓度≤0.35 ppm。贝伐单抗含有 214 个氨基酸，分子量约为 149,000 道尔顿。贝伐单抗抑制 VEGF 与其内皮细胞受体 Flt-1 和 KDR 的结合。通过使 VEGF 失活来减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。对裸鼠肿瘤异种移植模型施用贝伐单抗或其鼠亲本抗体导致对多种人类肿瘤的广泛抗肿瘤活性，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。结果是抑制了转移性疾病的进展并且减少了微血管浸润。成品中检测到的庆大霉素浓度≤0.35 ppm。贝伐单抗含有 214 个氨基酸，分子量约为 149,000 道尔顿。贝伐单抗抑制 VEGF 与其内皮细胞受体 Flt-1 和 KDR 的结合。通过使 VEGF 失活来减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。对裸鼠肿瘤异种移植模型施用贝伐单抗或其鼠亲本抗体导致对多种人类肿瘤的广泛抗肿瘤活性，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。结果是抑制了转移性疾病的进展并且减少了微血管浸润。成品中检测到的庆大霉素浓度≤0.35 ppm。贝伐单抗含有 214 个氨基酸，分子量约为 149,000 道尔顿。贝伐单抗抑制 VEGF 与其内皮细胞受体 Flt-1 和 KDR 的结合。通过使 VEGF 失活来减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。对裸鼠肿瘤异种移植模型施用贝伐单抗或其鼠亲本抗体导致对多种人类肿瘤的广泛抗肿瘤活性，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。结果是抑制了转移性疾病的进展并且减少了微血管浸润。000 道尔顿。贝伐单抗抑制 VEGF 与其内皮细胞受体 Flt-1 和 KDR 的结合。通过使 VEGF 失活来减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。对裸鼠肿瘤异种移植模型施用贝伐单抗或其鼠亲本抗体导致对多种人类肿瘤的广泛抗肿瘤活性，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。结果是抑制了转移性疾病的进展并且减少了微血管浸润。000 道尔顿。贝伐单抗抑制 VEGF 与其内皮细胞受体 Flt-1 和 KDR 的结合。通过使 VEGF 失活来减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。对裸鼠肿瘤异种移植模型施用贝伐单抗或其鼠亲本抗体导致对多种人类肿瘤的广泛抗肿瘤活性，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。结果是抑制了转移性疾病的进展并且减少了微血管浸润。对裸鼠肿瘤异种移植模型施用贝伐单抗或其鼠亲本抗体导致对多种人类肿瘤的广泛抗肿瘤活性，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。结果是抑制了转移性疾病的进展并且减少了微血管浸润。向裸鼠肿瘤异种移植模型施用贝伐单抗或其鼠亲本抗体导致对多种人类肿瘤的广泛抗肿瘤活性，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。结果是抑制了转移性疾病的进展并且减少了微血管浸润。