内容提要加拿大警告与SSRI相关的新生儿肺动脉高压美国FDA通报

药物警戒警报

2006 年 3 月 18 日

第4期（共第21期）

执行摘要

加拿大警告与 相关的新生儿肺动脉高压

FDA 报告新的米非司酮死亡病例

百时美施贵宝修改羟基脲说明书

FDA 禁止家禽使用抗病毒药物

美国 FDA 对尼莫地平剂量错误的黑框警告

FDA警告与苯佐卡因喷雾有关的高铁血红蛋白血症

国家食品药品监督管理局颁布新的《药品说明书和标签管理规定》

国家药物不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品审评中心

加拿大警告与 相关的新生儿肺动脉高压

2006 年 3 月 10 日，加拿大卫生部发布信息警告服用 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 抗抑郁药的妇女对新生儿的潜在风险。

最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，女性在妊娠后半期使用 SSRI 抗抑郁药可能与新生儿持续性肺动脉高压有关。患有这种罕见的致命疾病的新生儿会导致低氧血症，需要重症监护治疗。根据这项研究，接触过 SSRI 的婴儿患上这种疾病的可能性是健康婴儿的六倍以上。

此外，加拿大和国外的大量上市后报告表明，一些接触过 SSRI 或其他类型抗抑郁药的胎儿可能在出生时出现其他严重并发症。 的这种使用与新生儿总体出生缺陷风险的增加有关。

加拿大卫生部建议怀孕或计划怀孕的使用 SSRI 抗抑郁药的女性应与医生讨论这种治疗方案；由于潜在的严重副作用，患者不应在未咨询医生的情况下停药。总之，仅当对患者的益处大于对胎儿的风险时，才应继续使用 SSRI，同时考虑到改用其他方案或停药的利弊。

SSRI类和卫生部列出的其他类型的抗抑郁药包括：安非他酮(,)、西酞普兰(,)、依他普仑(,)、氟西汀(,)、 (,)、米氮平(,)、帕罗西汀(,)、舍曲林 ( , )、文拉法辛 ( , ) 和安非他酮 ( , 用于戒烟)。

加拿大目前的SSRI抗抑郁药标签中已经提到了上述风险和注意事项。

（加拿大卫生部网站）

u 编者按：根据SFDA网站，以上所列产品均为我国生产或进口。国家药品不良反应监测中心数据库检索，未发现与上述产品相关的新生儿肺动脉高压病例报告。

FDA 报告新的米非司酮死亡病例

2006 年 3 月 17 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 发布了一项公共卫生咨询，通报了 2 起关于使用米非司酮（商品名：）进行药物流产导致死亡的新报告，并重申使用安全问题米非司酮。这两起死亡事件是由米非司酮的制造商公司向FDA口头报告的，与这些案件有关的所有情况都在调查中，但死因尚未确定。

FDA 于 2005 年 7 月和 2005 年 11 月发布了公共卫生公告，报告了 4 例（2003 年 9 月至 2005 年 6 月）使用米非司酮和米索前列醇进行药物流产的病例，这些病例被证实死于败血症（ ）病例。所有 4 例梭状芽胞杆菌检测均呈阳性（ ）。这4例均未按照药品说明书中规定的剂量和时间表使用，而是在口服米非司酮后将米索前列醇插入阴道。此外，FDA对相关批次的米非司酮和米索前列醇进行了检查，未发现梭菌污染。

FDA 尚不清楚这两名新死亡是否也是由败血症引起的，如果是，是否是梭氏梭菌感染。但 FDA 正准备在 2006 年 5 月 11 日与美国疾病控制与预防中心和美国国家过敏和传染病研究所举行一次公开研讨会，其目的是起草一份研究提案，以更好地了解毒力、梭状芽孢杆菌和艰难梭菌 (C.) 的发病机制、宿主因素和非抗生素因素对发病率和死亡率的影响。

FDA 提醒医生和患者注意米非司酮的使用范围和方法以及包括败血症在内的所有不良反应。

米非司酮适用于妊娠 49 天内的药物流产，批准的方案是：

l 第1天：一次3片米非司酮口服。

l 第 3 天：一次服用两片 200 微克米索前列醇片。

l 第14天：患者必须返回医院确认完全终止妊娠，如果没有，建议手术终止妊娠。

FDA 无法确定使用米非司酮的其他堕胎选择的安全性和有效性，包括插入阴道的口服米索前列醇片剂。

同时，FDA还提醒医生和患者注意脓毒症早期可能出现的症状和体征：服用米索前列醇后出现恶心、呕吐、腹泻和虚弱（伴有或不伴有腹痛）等症状超过24小时，即使没有发热或其他感染迹象，也应考虑败血症的可能；强烈建议检查患者的全血细胞计数以确定是否存在隐匿性感染；如果出现上述症状并怀疑感染，建议医生立即考虑使用抗生素进行治疗，抗生素的抗菌谱应包括厌氧菌如梭菌。

FDA 还没有足够的证据支持在患者中预防性使用抗生素。在接受药物流产的女性中，致命性败血症的发病率非常低，接近十万分之一。预防性使用抗生素会导致严重的副作用，例如致命的过敏反应；每天使用抗生素也会刺激耐药菌的生长。最后要注意的是，在上述情况下，即使使用抗生素，目前尚不清楚该使用哪种抗生素，使用什么剂量，以及治疗过程多长时间有效。

（美国 FDA 网站）

u 编者注：

1、检索国家药品不良反应监测中心数据库，报告米非司酮不良反应200余例。主要不良反应为：皮疹、恶心、呕吐、发热、头痛、腹痛、子宫/阴道出血、出血时间延长、流产不全、肝损害等；无脓毒症、全身感染和死亡病例报告。

2、查看 SFDA 网站。国内米非司酮生产厂家有：北京紫竹药业有限公司（诺鲁汀）、浙江仙居药业有限公司、华联制药厂（西银）、湖北葛店仁福药业有限公司（碧云、紫云） ，深圳市紫芙药业有限公司（米芙）。

百时美施贵宝修改羟基脲说明书

2006年1月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息：百时美施贵宝（- ）修改了羟基脲（，商品名：，）胶囊的说明书，增加了关于皮肤血管毒性的警告。

修订后的标签在“警告”和“不良反应”下增加了以下内容：

在患有骨髓增殖性疾病的患者中，羟基脲的皮肤血管毒性反应（ ）包括血管溃疡（ ）和血管坏死（ ）。大多数报告血管毒性的患者已经或正在接受干扰素治疗。由于血管溃疡的潜在严重后果，如果溃疡继续发展，应停用羟基脲。

在“给患者的信息”（for）和“剂量和给药”部分添加了以下内容：

羟基脲的处理应谨慎。如果您不服用羟基脲，请勿使用该药。为降低接触该药物的风险，在分配或处理含有羟基脲的小瓶时应戴上一次性手套。任何人在接触含有羟基脲的小瓶或胶囊之前和之后都应该洗手。如果粉末意外从胶囊中溢出，应使用湿的一次性毛巾将其擦去并丢弃在密封容器中，例如塑料袋。该药应远离儿童和宠物。

（美国 FDA 网站）

u 编者注：

1、根据SFDA网站，百时美施贵宝的羟基脲在我国没有进口。国内羟基脲批准文号有17个，涉及的厂家有：太原宏兴药业有限公司、山西远景康业药业有限公司、山东齐鲁兴华药业有限公司、北京赛克药业有限公司、有限公司、北京华丰药业公司、北京燕京制药厂、广西南宁百汇药业集团有限公司、山西顺天药业有限公司、江苏恒瑞药业有限公司、武汉第四制药厂、北京宏辉生物制药有限公司、山西安特生物制药有限公司、湖南东庭药业有限公司、雅来（佛山）药业有限公司。

2、国产羟基脲片说明书中没有关于皮肤血管毒性及相关注意事项的说明。

3、检索国家药品不良反应监测中心数据库，羟基脲相关不良反应36例，皮肤血管不良反应22例，多为皮疹（红疹、充血性皮疹）和瘙痒，其中舌溃疡1例，皮炎1例（表现为四肢末端皮肤溃疡和指甲脱落）。

FDA 禁止家禽使用抗病毒药物

2006 年 3 月 20 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布了一项新规定，禁止用于家禽的金刚烷类（金刚烷胺、金刚乙胺）和神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦和纳米韦）抗流感病毒药物。FDA 采取这一行动以确保这些药物对人类流感的有效性。

美国没有批准用于治疗或预防动物甲型流感感染的药物。两种类型的抗病毒药物都是供人类使用的。根据 1994 年的美国法案（药物使用法案），获得许可的兽医可以使用这些人类抗病毒药物治疗动物。然而，根据其补充规定，FDA 也可以下令禁止在公共卫生面临风险的情况下使用这种非处方药。在审查了所有相关信息后，FDA 得出结论，在家禽中使用这两种药物会对公众健康构成威胁。

到目前为止，美国没有发现 H5N1 禽流感病例，FDA 也没有发现家禽养殖者使用这些药物超出了他们的限度。然而，一些公共卫生组织，如世界卫生组织、联合国粮食及农业组织和国际动物卫生组织，担心在家禽中使用这些抗病毒药物可能会导致药物的出现。抗甲型流感病毒株。

（美国 FDA 网站）

美国 FDA 对尼莫地平剂量错误的黑框警告

2006年2月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布消息，要求拜耳在尼莫地平（商品名：

尼莫地平用于改善蛛网膜下腔出血后的神经损伤，并在美国被批准为口服胶囊。当静脉内或其他肠胃外给药时，这种口服剂型可能导致严重的不良事件甚至死亡。

FDA 向医疗保健提供者和患者推荐以下内容：

l 尼莫地平胶囊只能口服。

l 如果患者无法吞咽胶囊，应使用口服注射器从胶囊中取出尼莫地平凝胶，通过鼻胃管或胃管给药，然后加入 30ml 0.9% 生理盐水。使用的注射器应标有“仅供口服给药”。

l 不要通过静脉注射或其他非肠道方法给予尼莫地平。

FDA 已收到因尼莫地平给药方式错误导致的不良事件报告。除了在2005年接到1人死亡的报告外，之前也发生过类似的事件。1995 年有 2 例报告，1996 年有 1 例死亡报告，1999 年和 2002 年收到 2 例非死亡报告。在 1996 年发生此类事件后，拜耳在其尼莫地平标签中以粗体字警告了这种治疗错误。但此类事件仍然会发生，因此 FDA 要求制造商在标签中加入黑框警告。此外，FDA 要求拜耳为吞咽困难的患者开发一种口服溶液。

尼莫地平是一种降低血压的钙通道阻滞剂。当这种口服剂型静脉内给药时，药理作用会加剧，导致心血管衰竭（ ），从而导致死亡。

（FDA网站）

u 编者按：根据美国FDA网站，只有一粒尼莫地平口服胶囊（30mg）在美国被批准为处方药。拜耳说，我国只有片剂和输液。根据SFDA网站，国产尼莫地平有片剂、胶囊剂、胶囊剂和注射剂。尼莫地平胶囊规格为20mg或30mg；注射剂规格有20ml：4mg、10ml：2mg、：20mg、50ml：10mg等。

FDA警告与苯佐卡因喷雾有关的高铁血红蛋白血症

2006 年 2 月 10 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 发布了一项公共卫生咨询，提醒医疗保健提供者和患者注意与苯佐卡因 () 喷雾剂相关的高铁血红蛋白血症。

苯佐卡因喷雾剂用于在小手术期间或在将管子插入胃或气道时对口腔和喉咙的粘膜进行局部麻醉。已知使用该产品与高铁血红蛋白血症有关，但很少见。然而，高铁血红蛋白血症也可能由于治疗错误或苯佐卡因喷雾剂使用不当（例如过量）而发生。迄今为止，FDA 数据库中已有大约 100 例苯佐卡因相关的高铁血红蛋白血症病例报告。

2006 年 2 月 8 日，美国退伍军人健康管理局宣布停止使用用于这些目的的苯佐卡因喷雾剂。因为管理局认为其他局麻药很少引起高铁血红蛋白血症，而由于治疗过程本身会引起类似这种情况的体征，真正的高铁血红蛋白血症很容易被忽视。

FDA 不打算在审查所有安全数据后将该产品撤出市场。FDA 得出的结论是，迄今为止，关于苯佐卡因喷雾剂引起的高铁血红蛋白血症的报道较少，并且该药物如果使用得当，可以减轻患者的疼痛。同时，FDA 强调，该建议仅适用于用于口腔和咽喉麻醉的苯佐卡因喷雾剂，不适用于其他类型的苯佐卡因产品或应用于皮肤的苯佐卡因喷雾剂。

（FDA网站）

u 编者按：根据SFDA网站，我国尚未批准含苯佐卡因的喷雾剂。

国家食品药品监督管理局颁布新的《药品说明书和标签管理规定》

2006年3月15日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布了新的《药品说明书和标签管理条例》，自2006年6月1日起施行。其中，第八条、第十一条、第十二条、第十四条涉及药品不良反应的内容，摘录如下：

第八条 为保护公众健康，指导药品正确合理使用，药品生产企业可以主动在药品说明书或者标签中添加警示语，国家食品药品监督管理总局也可以要求药品生产企业在药品说明书或者标签中添加警示语。说明或标签上的警告。添加警告。

第十一条 药品说明书应当列明处方中中药的全部有效成分或者全部香精。注射剂和非处方药还应列出使用的所有辅料的名称。

药品处方中含有可能引起严重不良反应的成分或者辅料的，应当说明情况。

第十二条药品生产企业在药品上市后应当积极跟踪药品的安全性和有效性，需要对说明书进行修改的，应当及时提出申请。

国家食品药品监督管理总局还可以根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息，要求药品生产企业修改药品说明书。

第十四条药品说明书应当充分载明药品不良反应信息，详细列明药品不良反应。药品生产企业未根据药品上市后的安全性、有效性及时修改说明书，或者说明书中未对药品不良反应进行充分说明的，由此产生的不良后果由生产企业承担.

（国家食品药品监督管理局网站）

通讯

l 海南省机构编委近日批准海南省药品检验所增设海南省药品不良反应监测中心品牌，并相应加大药品不良反应报告数据采集、核查、评价、反馈、报告力度。考虑到实际情况，海南省食品药品监督管理局党组决定将药品不良反应监测中心与新成立的海南省药品审评认证管理中心合二为一，实施一套两个品牌。任命黄斌为省药品审评认证中心副主任（主持全面工作）、省药品不良反应监测中心副主任（主持全面工作）。（海南省药品不良反应监测中心）

? l 美国FDA发布2004年度工作报告。其中，2004年共收到疑似药品不良反应报告件。其中报告系统个人报告件；家企业15天快报；企业定期安全更新报告中的关键案例报告 89,960 个，企业定期安全更新报告中的非关键案例报告 149,329 个。历年不良事件报告数量如下图所示。

（美国 FDA 网站）