奥希替尼耐药后该如何诊治成为关注的焦点？|胸部肿瘤学

靶向治疗耐药的治疗是临床亟待解决的问题。第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现，成功克服了第一代/第二代EGFR-TKI使用后出现的耐药突变，但目前奥希替尼没有出现耐药后的第四代靶向药物，以及耐药后如何诊断和治疗奥希替尼成为人们关注的焦点。

在后期线使用奥希替尼耐药后，现在常见的发现EGFR再突变。根据是否位于同一等位基因，可分为/cis(cis)和()突变，其中cis突变占多数。因此，EGFR//三顺式突变是后线使用奥希替尼后最常见的耐药原因之一。

目前，尚无能有效克服EGFR//cis突变的特异性靶向药物。化疗已成为主要的背线治疗，但疗效较差，亟需更有效的治疗方法。近日，中国研究人员在国际知名的呼吸道杂志《 of 》（JTO）上发表了首个关于奥希替尼耐药后/G三重顺式突变的回顾性研究结果。抗生素耐药性解决方案提供了一个重要的思路。

研究计划

2016年1月至2019年9月，该研究纳入了接受奥希替尼治疗2个月以上后进展的177例EGFR突变患者中的15例/G三联顺式耐药突变患者。研究。13 名患者 (87%) 有 EGFR //顺式突变，只有 2 名患者有 EGFR //顺式突变，6 名患者 (40%) 也有 TP53 突变。

给药方案分为三组：

① 5 例患者接受（西妥昔单抗+布加替尼）联合治疗：第 1 天和第 8 天静脉给药西妥昔单抗（）/m2，同时口服布加替尼，布加替尼剂量为 90 mg，每天 1 次。前 7 天，如果患者耐受，剂量从第 8 天增加到 90 mg。每21天进行一次治疗作为一个周期。

②4例患者接受化疗：每28天为一个周期，顺铂75mg/m2联合培美曲塞/m2或紫杉醇/m2静脉给药。

③ 6 例患者接受贝伐单抗 15 mg/kg 联合化疗。

研究结果与分析

接受布加替尼+西妥昔单抗治疗的5例患者中，部分缓解（PR）3例，疾病稳定（SD）2例，客观缓解率（ORR）60%，疾病控制率（DCR）高达100% .

在接受铂类化疗的 10 名患者中，1 名达到 PR，5 名达到 SD，4 名出现疾病进展。客观缓解率（ORR）仅为10%，疾病控制率（DCR）为60%。

数据截止时接受布加替尼 + 西妥昔单抗治疗的 5 名患者中，3 名患者仍在治疗中，2 名患者出现疾病进展（PD），中位无进展时间（PFS）值为 14 个月，显着长于化疗队列中的患者（3 个月）。

与单独化疗相比，同时接受贝伐单抗治疗的患者中位 PFS 差异不大（3.5 个月 vs 3 个月）。

安全性：布加替尼+西妥昔单抗5例患者耐受性良好，主要不良反应为腹泻、甲沟炎、皮疹、食欲减退、乏力、呕吐和肝功能异常，均为1-2级。

案例报告

上海瑞金医院还报告了一名EGFR/顺式突变肺腺癌患者。接受布加替尼联合抗EGFR抗体西妥昔单抗后，PFS达到9个月，疗效和毒性显着。副作用很小。这是全球首例布加替尼联合西妥昔单抗对顺式突变肺腺癌EGFR有效的报道。

一名62岁女性肺腺癌患者于2013年5月因胸腔积液入院检查治疗，诊断为IV期肺腺癌。患者接受化疗、第一代EGFR-TKI治疗、第三代EGFR-TKI治疗、布加替尼联合西妥昔单抗治疗，疾病状态稳定。

确诊后，患者先行化疗（2013/5～2014/9）），病情进展。通过基因检测（ARMS-PCR）发现患者携带EGFR外显子19缺失突变（），选择了第一代EGFR-TKI药物。治疗（2014/9 至 2016/5）。

随着疾病的进展，基因检测揭示了第一代EGFR-TKI常见的耐药突变，即EGFR突变。因此，患者开始接受第三代EGFR-TKI药物奥希替尼（9291））。患者在1个月内病情稳定，水平迅速下降。无进展生存8个月后，患者左肺下叶出现新病灶，胸腔积液增多，病情进展。

疾病进展后，患者再次接受基因检测，发现EGFR/顺式突变。患者开始尝试布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）的治疗方案。治疗1个月后，患者乏力、呼吸困难等症状明显好转，直至2018年水平明显下降。2009年4月病情稳定（PFS为9个月），除此之外无其他不良反应轻度疲劳。虽然患者在2018年4月出现脑转移，但直到2018年9月，患者的胸部病变仍得到良好控制。

综合以上报道，布加替尼联合西妥昔单抗可能是解决第三代EGFR-TKI药物奥希替尼因顺式突变引起的耐药问题的可行方案。

小分子靶向药物的诞生无疑是肺癌治疗的一场革命，改变了肺癌治疗的模式。这项研究是世界上第一个关于布加替尼联合西妥昔单抗与化疗以克服顺式突变诱导的奥希替尼耐药性的真实世界研究。研究发现，布加替尼联合西妥昔单抗方案在PFS和缓解深度方面优于化疗，且不良反应未明显高于化疗。对一线治疗后耐药的有效方法具有重要的临床参考意义。