日本第一：EGFRTKI耐药的非小细胞肺癌患者接受过化疗

2919 最新的奥希替尼耐药后怎么办？

作为第三代EGFR靶向药物，奥希替尼是初始治疗的首选药物，可实现18.9个月的无进展生存期。目前广泛用于肺癌患者，但奥希替尼的耐药性存在问题。也急需处理。在2019年5月31日开幕的ASCO年会上，好消息接踵而至，奥希替尼耐药问题已取得初步进展。

通用名称：U3-1402

产品名称：无

制造商：第一三共制药

目标：HER3

是否上市：未上市

对 EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌 () 患者的治疗选择有限，但在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3 ()为此，第一三共制药开发了一种针对 HER3 的抗体-药物偶联物 U3-1402。

该研究评估了 U3-1402 在转移性或不可切除 EGFR 突变患者中的安全性/耐受性和初步活性。受试者为患者，所有患者每 21 天接受一次 U3-1402 静脉输注。

截至 2019 年 2 月 25 日，23 名患者参加了 4 个剂量水平（3.2、4.8、5.6、6. 4mg/kg)，其中 7 例退出治疗，16 例可用于评估。

患者的中位年龄为63岁，13例EGFR外显子19缺失，9例EGFR突变，1例EGFR突变。所有患者均接受过 EGFR TKI；21 人接受了奥希替尼，10 人接受了化疗。19例患者肿瘤组织中检测到HER3表达，阳性率为100%。

结果显示，所有患者均肿瘤缩小，中位缩小率为29%（肿瘤缩小范围为3%-80%），DCR（疾病控制率）为100%！重要的是，U3-1402 对继发于 EGFR-TKI 耐药的不同途径（包括 HER2、CDK4）!

患者最常见的不良反应为：恶心（60%）、疲劳（40%）、呕吐（33%）、食欲下降（27%）和脱发（20%）；最常见的 3 级不良反应是：恶心、缺氧和血小板计数减少。

通用名称：JNJ-372

产品名称：无

制造商：强生+

目标：EGFR、cMET

是否上市：未上市

JNJ-372 结合 EGFR 和 cMet 以阻断配体结合，促进受体降解，并在 EGFR 突变模型（包括敏感突变和其他罕见突变）中触发抗体依赖性细胞毒性。

试验共纳入晚期EGFR突变患者108例，其中EGFR第三代耐药患者58例，EGFR EXON 20插入突变患者27例。

患者在第一个 28 天周期每周一次静脉内接受 JNJ-372（140-1400 毫克），之后每周两次。

58例EGFR三代耐药患者ORR为28%，16例肿瘤部分缓解患者包括8个突变、3个MET扩增和5个其他耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。

27例EGFR EXON 20插入突变患者ORR为30%，8例肿瘤部分缓解，其中1例波齐替尼耐药。

患者报告的最常见不良反应是：皮疹（56%）、输液相关反应（62%）、甲沟炎（26%）和便秘（22%）。其他 EGFR/cMET 相关不良反应包括口腔炎 (15%)、瘙痒 (14%)、外周水肿 (11%) 和腹泻 (7%)。34%（8%与治疗相关）发生呼吸困难（6%）和肺炎（3%）。

产品名称：

通用名称：奈西妥珠单抗（）

制造商：礼来公司

目标：EGFR

批准适应症：治疗既往未接受过药物治疗的晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌（）患者

奥希替尼（第三代 EGFR TKI）在 EGFR 突变和 TKI 耐药阳性患者中具有有效活性，但在阴性、阳性和插入突变患者中可能发生疾病进展（PD）。本研究检测了在特定 EGFR TKI 耐药环境中对西妥珠单抗和奥希替尼耐药的 EGFR 抗体的表达。

在晚期 EGFR 突变测试患者中，对西妥珠单抗耐药的 600 毫克和 800 毫克（每 21 天 1 次，第 8 次静脉注射）+ 奥希替尼 80 毫克（每天一次）。该试验分为四个扩展队列（每个 18 名患者），包括：

A) 1/2 代 TKI 作为最后一次治疗后的阴性和疾病进展

B) 第三代 TKI 后的阴性和疾病进展

C) 3 代 TKI 后阳性和疾病进展

D) EGFR 插入和先前化疗后的疾病进展

结果显示，该方案3代TKI进展的ORR为13%，共突变/共突变患者的ORR为50%。第 3 代 TKI 进展的中位 PFS 为 2.5 个月，有/换位患者的 PFS 为 6.4 个月。对于 1/2 代 TKI 耐药患者，该方案的 ORR 为 29%。

与药物相关的 3 级不良反应发生率为 27%（15 例），主要是皮疹（7 例，13%）。

代码：HMPL-504/

通用名称：（萨沃替尼）

制造商：阿斯利康+和记黄埔

目标：c-MET

是否上市：未上市

在 III 期和研究中，MET 扩增被确定为对奥希替尼耐药的最常见机制。EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者可占5-10%（1/2代TKI耐药后）或15-25%（3代TKI耐药）。

是一种口服、强效、高选择性的 MET-TKI，在 Ib 期研究中与奥希替尼联合使用时具有可接受的安全性。

符合条件的患者具有组织学/细胞学证实的 EGFR 突变并被诊断为 MET 阳性。患者已接受 1-3 线先前治疗（必须包括奥希替尼）并有放射学进展。患者每天一次口服奥希替尼 80 mg 加 ，为期 28 天。

结果显示，奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后MET阴性患者的ORR为52%。第三代 TKI 耐药后 MET 阳性患者的 ORR 为 28%。

最常见（≥20%）的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、疲劳、食欲下降和发烧。43例（90%）患者发生治疗相关不良反应，11例（23%）患者出现≥3级的常见不良反应。两名（4%）患者死亡但与治疗无关。

1.在接受 U3-1402 治疗的患者中达到 100% DCR

2.在接受 JNJ 327 治疗的患者中，第三代 TKI 耐药患者的 ORR 为 28%，EGFR EXON 20 插入突变患者的 ORR 为 30%。

3.在接受奥希替尼联合西妥珠单抗治疗的患者中，第三代 TKI 耐药患者的 ORR 为 13%，第一代和第二代 TKI 耐药患者的 ORR 为 29%。

4.在奥希替尼联合萨沃替尼治疗的患者中，1/2代TKI耐药后MET阴性患者的ORR为52%，3代TKI耐药后MET阳性患者的ORR为28%。