肺癌三代靶向药奥希（泰瑞沙）耐药后怎么办？

第三代靶向药物奥希替尼（）对肺癌耐药怎么办？许多患者焦急地期待着“一条清晰的道路”。下面要呈现的20个方案，是部分研究人员和患者在奥希替尼耐药路上的公开探索，有些只是个人经验，甚至有些只是体外细胞和动物实验。

1.必须认真对待重新活检。

奥希替尼的耐药机制有很多，活检是获取更多信息的有效手段。如果可能，组织活检和血液活检可能有助于获得更多信息。

2. 免疫疗法仍有机会。

经过多线靶向治疗和化疗后，肿瘤组织中PD-L1的表达可能会增加，PD-L1高表达的患者可能会继续从免疫治疗中获益。

3. 多靶点药物作为选择之一。

安罗替尼（国内获批的抗血管生成抑制剂）获批作为晚期肺癌的三线治疗药物。对患者以前的基因突变状态和以前的治疗方法没有具体要求。根据适应症，二线奥希替尼在对乳链菌肽治疗耐药后作为三线治疗选择在适应症范围内。

4. 化疗始终是一种选择。

当疾病快速进展或症状明显时，化疗可以控制疾病的快速进展，至少可以争取时间尝试其他实验性治疗方案。

目前，肿瘤细胞对奥希替尼“进化”的途径主要分为两类：

原EGFR基因发生新突变，使奥希替尼不再有效，称为EGFR依赖性耐药；

肿瘤新的生长途径，包括其他新的突变（如HER2/BRAF）、新的生长途径等，称为EGFR非依赖性耐药。

依赖性耐药——EGFR的新突变

EGFR变体的类型包括：

① EGFR基因突变（如）

② EGFR基因扩增或缺失

1. 突变

突变是最常见的继发性EGFR突变，也称为EGFR

. 该位点的突变可能直接导致奥希替尼无法与EGFR突变结合，从而产生耐药性。介绍以下四种解决方案。

回复：

一种。奥希替尼 + 吉非替尼

研究发现，EGFR突变通常对第一代靶向药物敏感，在奥希替尼耐药后可能出现突变合并突变。

湾。+ 西妥昔单抗（爱必妥）

2017年著名期刊《》发表研究表明，在动物研究中，观察到+西妥昔单抗方案靶向EGFR

，且三突变动物模型具有抗肿瘤功效，在人体中的具体临床效果还有待进一步验证。

C。( ) + 西妥昔单抗/帕尼单抗 ()

2017年，“

》杂志发表的一项研究表明，ALK靶向肺癌药物在体外细胞试验和动物模型中均对EGFR三突变（//）具有抑制作用，并在与EGFR抑制剂西妥昔单抗或帕尼单抗联合应用后，抑癌效果显着。活性增强，成为临床试验的治疗选择。但是，没有公开报道的临床应用案例。

d。其他EGFR基因突变

奥希替尼后发现的其他耐药EGFR突变包括/S/R、/R、/Y/H、/G等。

回复：

目前，尚无靶向药物反应方法。

2. EGFR 扩增和缺失

在一些对奥希替尼耐药的患者中也观察到了 EGFR

缺失突变和野生型基因扩增的发生率从 4% 到 35% 不等。同时，一些研究发现，奥希替尼耐药的肿瘤细胞存在EGFR蛋白的低表达状态（缺失）。

回复：

一种。（第三代靶向药）+爱必妥或阿法替尼（）+爱必妥

对于EGFR扩增，已有报道（第三代靶向药物）+爱必妥或阿法替尼（）+爱必妥可能对EGFR基因野生型扩增引起的耐药有效。

湾。(ABT-263)

（ABT-263)是BCL-2家族的抑制剂。体外细胞实验和动物实验发现，对于对奥希替尼逐渐不敏感的肿瘤细胞，该药物具有增强这些抑制作用的能力。然而, 目前还没有临床数据报道。

不依赖EGFR的耐药性——肿瘤发生了EGFR以外的变化

1. (HER-2） 放大：

最常见的旁路机制是放大，约占对各种靶向药物耐药的10%~15%。

回复：

T-DM1 ( , ) + 奥希替尼

T-DM1是一种获批的乳腺癌抗结合药物。目前，仅在动物模型中显示T-DM1联合奥希替尼可能对HER2扩增引起的奥希替尼耐药有效。但目前尚无有效的临床证据表明在扩增人群中加入HER-2靶向药物可提高疗效。

2. MET 放大：

MET 扩增见于不到 5% 的耐药患者。MET扩增是目前肺癌靶向药物研究的热门靶点。到目前为止，市场上还没有专门针对MET扩增和耐药的靶向药物，但少数病例和研究报告发现，在这样的人群中，结合EGFR

TKI和MET抑制剂可以达到更好的治疗效果。这里有 5 次尝试。

回复：

一种。奥希替尼 + 克唑替尼

联合治疗有一个公开报道的患者病例，一名 41 岁的男性患者，最初被诊断为 IV 期非小细胞肺癌（腺癌），被发现为右肺肿块，伴有胸内和胸外淋巴结转移。

患者的治疗经历，经历了6个治疗方案（包括：厄洛替尼*20个月，*13个月，卡铂+培美曲塞*7个月，厄洛替尼+培美曲塞*1个周期，奥希替尼*6个月，奥希替尼+克唑替尼*6个月，全程大约 52 个月）

在上次报道的治疗中，在视网膜活检后，基因检测发现了 EGFR 基因

并且仍然存在，但是突变消失并且MET扩增很明显。患者开始接受奥希替尼+克唑替尼联合治疗。患者的腹水和腹腔内转移消失了一段时间。经过4个月的治疗，肿瘤标志物CEA上市。6个月后全身和脑部肿瘤病灶基本稳定。

湾。奥希替尼+（萨沃替尼）

奥希替尼+联合方案在2017年世界肺癌大会（第十八届

WCLC）首次报道有1组数据共30名患者接受了突变治疗（第三代靶向药物，包括奥希替尼），所有患者均有MET扩增。

这些患者正在接受奥希替尼 +

联合治疗后，一项中央审查评估了 25 名患者的疗效，总体肿瘤缓解率 (ORR) 为 28%（30 名患者局部评估，ORR）。

33%），7例患者病情稳定（疾病控制率DCR高达80%），缓解时间为2.2个月至9.6个月。

这可能是可发现的对 MET 扩增耐药患者的最大临床研究。

C。奥希替尼+

它也是一种 c-MET 抑制剂，联合疗法已被证明可以控制动物模型中的肿瘤生长。

d。克唑替尼

有1例报告。患者是一名 73 岁的女性，诊断为 IV 期非小细胞肺癌（腺癌），并进行了外显子 19 缺失突变的基因检测。

在厄洛替尼治疗和化疗取得进展后，患者进行活检发现突变，加入奥希替尼的临床试验（研究），获得部分缓解（PR），维持9个月。

患者再次活检，发现新的MET扩增，奥希替尼治疗后突变明显减少。患者接受克唑替尼单药治疗后，开始14天内患者呼吸急促等症状明显缓解，治疗1个月后肿瘤稳定，但治疗6周后，患者因治疗暂停到严重的下肢水肿和疲劳。

e. + 阿法替尼

是一种 c-MET 抑制剂，联合疗法（靶向 c-MET 和 HER2） 已被证明可以控制动物模型中的肿瘤生长。

3. 其他抗性机制研究：

旁路机制，包括BRAF、KRAS、PTEN loss、NF-1 loss、CRKL放大；其他基因上调，包括FGFR、肝细胞生长因子、MET配体等。

回复：

一种。奥希替尼+（BRAF抑制剂）

它是一种未上市的 BRAF 抑制剂。目前上市的 BRAF 抑制剂包括 () 和 ()。

关于这种联合方案，台湾有发表的临床报告。患者为42岁男性，2010年接受IV期非小细胞肺癌（腺癌）治疗，因多发性骨转移接受局部姑息性放疗。，基因检测发现21号外显子有突变（）。

患者先后接受培美曲塞+顺铂、厄洛替尼、吉非替尼、吉西他滨4种治疗，直至2014年病情进展，再次活检发现外显子19和突变，随机加用奥希替尼。临床试验，肿瘤部分缓解（PR），疾病维持13个月。

又一次活检发现肿瘤的突变变成了“外显子19++BRAF”

“三个突变，可惜患者在疾病进展1个月后去世，没有接受BRAF抑制剂治疗。只取出患者胸腔积液中的细胞，体外培养实验发现奥希替尼+靶向该类耐药细胞被抑制。

虽然许多替代途径的激活没有有效的治疗方法，但它往往以伴随突变的形式发生，这可能会影响治疗效果。通常的选择是奥希替尼的组合。：

·对于KRAS突变，使用奥希替尼+曲美替尼（）或奥希替尼+司美替尼（）等。

对于 SFK/FAK 通路激活，使用奥希替尼联合 SFK 抑制剂（PP2、达沙替尼/、博舒替尼/

和 ) 或 FAK 抑制剂 ( )；

· 对于通路激活，使用奥希替尼+（商品名：）方案。

·对于耐药性的表达，ALW-II-41-27在体外细胞试验中已被证实具有一定的抑制作用。

但上述方案仍处于体外细胞试验或动物模型研究阶段，具体用于患者的临床疗效尚未见报道。

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