蛋白大分子药物西妥昔单抗治疗左右结直肠癌的优势群体

今天，整理了一项蛋白质大分子药物西妥昔单抗（商品名，后称）的临床研究，近期发表在著名期刊《JAMA》上。

在晚期结直肠癌患者一线使用爱必妥联合伊立替康后，这两种药物的联合用药仍然有效。这种药物被重新敏感和重复使用。

和之前的文章类似，我们先总结一下这篇文章的要点：

是一种蛋白质大分子靶向药物。对于RAS和BRAF基因野生型晚期左侧结直肠癌患者，一线爱必妥联合伊立替康治疗耐药后，穿插化疗或其他治疗。再次使用 和伊立替康可能仍然有效。

大肠癌患者一般需要做的基因检测很少，主要是检测RAS基因。如果 KRAS 和 NRAS 基因为野生型，西妥昔单抗联合伊立替康化疗可用于一线治疗。如果Ras基因发生突变，则使用抗血管生成药物贝伐单抗联合化疗。

然而，除了KRAS基因突变状况外，2016年最新的ASCO研究报道，结直肠癌根据病变部位分为左侧结直肠癌和右侧结直肠癌。

但左侧结直肠癌患者适合爱必妥联合化疗，总体生存时间优于贝伐单抗联合化疗。

一项针对 121 名 KRAS 野生型亚洲结直肠癌患者的临床研究表明，爱必妥对左侧结直肠癌患者更有效。如上图所示，爱必妥联合化疗治疗左侧结直肠癌的PFS和OS分别为15个月和35.8个月，而右侧结直肠癌的PFS和OS分别为< @5.3个月和14.4个月，区别非常明显。左右贝伐单抗治疗的结直肠癌生存数据没有差异。

总结这部分， 的优势组是：

野生型RAS基因晚期结直肠癌，原发肿瘤位于左侧。KRAS基因在大肠癌中的突变频率约为40%，BRAF基因约占5%，左侧大肠癌约占所有大肠癌的70%。

即，如果一种药物产生了耐药性，经过一段时间的其他治疗，再次使用该药物可能仍然有效。让我们看一下最近发表的这篇研究论文：

这是一项 II 期临床研究，招募了 28 名具有野生型 Ras 和 BRAF 基因的晚期结直肠癌患者。他们在一线治疗中使用了西妥昔单抗（）联合伊立替康。最初的治疗是有效的，但后来显示出临床耐药性。产生耐药的原因可能是Ras基因突变，也可能是其他产生耐药的原因。.

这些患者在二线中使用了其他治疗措施。二线治疗耐药后，三线治疗再次使用爱必妥和伊立替康。发现部分患者仍有治疗效果，这与Ras基因有关。让我们详细看看它。

28例入组患者在一线治疗中使用爱必妥联合伊立替康疗效显着。6例患者肿瘤病灶明显缩小，9例患者病情稳定。治疗反应率为21%，疾病控制率为54%。当这些患者在三线再次使用爱必妥和伊立替康时，血样通过数字PCR检测RAS基因的突变状态。其中，12例患者被发现存在Ras基因突变，这些患者的RAS基因突变处于一线。他们在接受爱必妥治疗时对爱必妥产生耐药性，在随后的二线治疗中并未消退。在这种情况下，用爱必妥治疗后它们可能不是很有效。如上图所示，部分 Ras 基因野生型患者再次使用爱必妥和伊立替康时，无进展生存期超过 40 周或 10 个月。这些都被反击了。

情况确实如此。如上图所示，在未检测到Ras基因激活突变的患者中，当再次使用爱必妥联合伊立替康时，其肿瘤病灶缩小，达到部分缓解。这些患者的无进展生存期明显高于 Ras 突变患者，分别为 4 个月和 1.9 个月。

总结这部分，就是适合爱必妥联合伊立替康治疗的一线晚期结直肠癌患者。如果一线治疗有效，则在一线治疗进展后，应在二线治疗中采用其他治疗措施。, 可以通过数字 PCR 检测 Ras 基因和 BRAF 基因的突变状态。如果 Ras 和 BRAF 基因为野生型，可以再次使用爱必妥联合伊立替康，患者仍能获得更好的治疗效果。

以前耐药的靶向药为什么以后还能用？这里会是怎样的机制，让我们仔细看看下图。

如上图，如果Ras是野生型的话，可以先做基因检测，或者Ras突变的癌细胞比例很小，结果都是Ras野生型，所以患者此时适合爱必妥联合化疗一线使用。

但随着治疗的进行，癌细胞逐渐演化出Ras基因突变，也就是上图中紫黑色的癌细胞。当紫黑色癌细胞越来越多时，爱必妥可能无法有效治疗。患者的综合表现是耐药。但是，如果暂停爱必妥，不使用爱必妥或其他抗EGFR药物，可能会导致Ras基因突变逐渐消失，或者携带Ras突变的肿瘤细胞可能被二线治疗方案杀死。最后，具有野生型RAS基因的癌细胞比例在增加，所以当再次使用爱必妥时，治疗仍然会有效果。即耐药基因突变会丢失，癌细胞会进化出耐药基因突变，但如果没有相应药物的选择压力，它们也会失去那个耐药基因突变。这是再次使用靶向药物并再次有效的理论基础。

奇怪的是，癌细胞失去了对耐药性有抵抗力的基因突变。说一个很常见的例子：如果一个大学生在准备英语考试的时候努力学习，他的英语成绩就会提高。但是，一旦他大学毕业后不使用该语言，他很快就忘记了这一切。而如果他被安置在美国，在环境的压力下，他很快就学会并掌握了语言。对于癌细胞的耐药性，原因是一样的。毒品是我们的工具和武器。抗药性和多种药物联合后我们增加的剂量越多，耐药癌细胞越多，最终难以控制。. 我们来看看下图，

也就是说，当更适合爱必妥的患者在一线使用爱必妥联合化疗时，疾病就会进展。此时，再次测试Ras基因的突变状态。如果Ras基因为野生型，则继续使用爱必妥，但换用另一种化疗药物进行二线治疗。如果Ras基因发生突变，二线不要使用抗EGFR靶向治疗。使用抗血管药物，如贝伐单抗。二线治疗耐药后，再次检查Ras突变。由于野生型，爱必妥再次与化疗联合使用。也就是说，爱必妥是继续使用，还是停止使用，取决于Ras基因的突变。如果Ras由突变型变为野生型，则可以重新激活之前具有抗药性的爱必妥。