口服的靶向药物索拉非尼 全球每年发生80万例肝癌一半在中国，一半也就是背景

6月9日，四川大学华西医院腹部肿瘤科毕峰教授团队的科研成果——国家1类创新药甲苯磺酸多那非片（商品名：）首次通过审评。国家药监局快车道获批全国上市，肝癌治疗史从此翻开新的一页。

该药是我国自主研发的具有自主知识产权的创新药，作为不可切除肝细胞癌患者的一线治疗选择。

与以往肝癌单药治疗使用的一线标准药物索拉非尼相比，多纳非尼更适合我国以乙肝感染为主要背景的肝癌患者。

全世界每年发生的80万肝癌病例中，有一半发生在中国

毕锋表示，根据国际公认的公开数据，全球每年发生近80万例肝癌，其中一半或约40万例发生在中国。

▲毕峰教授。

为什么中国肝癌的发病率这么高？毕峰解释说，这是因为我国感染乙肝的人很多。2020年7月，#中国乙援者约70万#话题一度登上热搜。

毕锋说，乙肝病毒一旦感染，很难彻底消灭，有相当多的乙肝患者在几年后发展为肝硬化，相当多的肝硬化患者发展为肝癌，有的甚至“跳过”肝硬化。这个“三部曲”的一个环节是从乙肝直接发展为肝癌。“在中国，90%的肝癌患者都有乙肝病毒背景。”

虽然现在新生儿出生后接种疫苗以减少乙肝病毒的传播，但基于以前感染乙肝病毒的庞大人群，我国肝癌患者的数量仍然很高。

同时，还有另一个导致肝硬化并逐渐发展为肝癌的重要因素，就是大量饮酒。“这个因素在国外是导致肝癌的主要原因，在我国仅占第二位。” 毕峰说，对于药物和变质食物中的黄曲霉毒素引起的肝脏损害，肝癌所占的比例较小。

肝癌的治疗是一个非常棘手的问题。

肝癌也被称为“癌症之王”。由于大多数肝癌患者出现临床症状时已处于中晚期，预后极差，未得到及时正规治疗的患者自然生存期一般只有几个月。但在接受治疗的患者中，放化疗的效果有限，手术切除难以根治，复发率极高。

随着医疗技术的进步，靶向药物已成为治疗癌症的又一利器。2007年，从国外进口的肝癌靶向药物甲苯磺酸索拉非尼（即“多吉美”）获准在中国上市，成为肝癌单药治疗的一线标准。

华西医院科研团队全程主导新药临床试验

2013年之前，回国后，几位留学归来的研究人员，在索拉非尼的基础上，开发出了一种治疗肝癌的新药——甲苯磺酸多那非尼。()是一种新型口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。它通过抑制肿瘤细胞和 RAF 和其他受体酪氨酸激酶的活性来抑制肿瘤细胞增殖。和肿瘤血管的双重作用。

以目前的医疗技术，不可能找到导致癌细胞激活的驱动基因。因此，与其他需要检测基因突变靶点的靶向药物不同，肝癌靶向药物的作用原理是“看到”肿瘤细胞的疯狂增殖。为肿瘤提供“营养”的通路和血管。“成年人，除了孕妇和经期妇女，正常情况下，人体不需要血管新生。” 毕峰表示，肿瘤血管生成的关键是血管内皮细胞生长因子受体，这是肝癌靶向。药物的“靶点”，控制血管生成因子受体，可以抑制肝癌细胞的增殖，

“多纳非尼用氘取代了索拉非尼的一个甲基，这使得药物的稳定性显着提高。” 毕峰解释说，药物暴露在血液中的次数增加，新陈代谢减慢，可以提高疗效。只需相当于索拉非尼一半的剂量即可取得更好的效果，而且副作用也减少了。

该药物在人体中的作用需要通过临床试验来验证。

自2013年起，四川大学华西医院腹部肿瘤科团队独家承担了甲苯磺酸多纳非尼片的I期临床研究。经过严格筛选，30余名受试者进入临床试验。

▲四川大学华西医院腹部肿瘤科团队成员。

“第一阶段主要针对安全。” 毕峰说，从小剂量到大剂量，专业术语是“剂量爬坡”，测试患者对药物的最大耐受剂量。一年多后，研究小组计算出安全剂量从 0.2 克到 0.3 克，每天两次。在这个安全范围内，药物才能发挥作用。但哪个更好？

并不是说剂量越大效果越好。科研团队联合全国7家肿瘤医院开展“Ib期”临床试验，旨在从0.2克、 0.3 克。计划。“经过实验，两种剂量的效果是一样的，但0. 3克的剂量越大，毒性越大。” 毕峰说道。

2016年3月以来，四川大学华西医院腹部肿瘤科团队和南京金陵医院秦舒奎教授团队带领全国37个肿瘤中心开展“开放随机一线治疗”。多纳非尼甲苯磺酸片治疗晚期肝细胞癌”。、平行对照、多中心II/III期临床研究（）”，涉及600余名受试者，“根据临床研究的相关参数，完全按照国际准入标准和统计标准，从单药物临床 就试验而言，这是全球临床入组人数最多的一次。”毕峰说。

最终结果显示，与现有一线标准治疗药物索拉非尼0.4g BID相比，多纳非尼0.2g BID具有更好的疗效和安全性，可显着延长晚期肝癌患者的总生存期时间。“例如，使用索拉非尼可以将患者的生命周期平均延长2个月，而多纳非尼可以比索拉非尼平均延长患者的生命周期2个月。” 毕峰表示，延长肝癌患者的生命周期，这是新药临床试验的“金标准”和最终目标。

更适合中国人的肝癌靶向药物

多那非是近14年来唯一在肝细胞癌一线治疗中取得优异疗效和安全性的新一代靶向新药。

然而，多纳非尼的获批不仅是肝癌新药的上市，更是对原有单药治疗标准的突破，建立了晚期肝癌一线治疗的新单药标准。更重要的是，这是一款更适合国人的肝癌靶向药物。“如前所述，中国肝癌患者多的原因主要是我们乙肝感染率高，国外进口靶向药物的临床试验都是针对已经发展为酒精性肝硬化或丙肝病毒的肝癌患者的研究。 “在国外感染。事实上，乙肝感染引起的肝癌患者的治疗效果并不突出。” 毕峰说，在多那非的所有临床试验中，90%的受试者是乙肝病毒感染的肝癌患者，更有针对性和有效性。更好的。在部分亚组中，多纳非尼的生存时间超过21个月，这对中国肝癌患者来说是个好消息。

2020年5月，冯弼作为主讲人，在全球肿瘤学界规模最大的年度盛会——美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020））上口头报告多纳非尼的研究成果. 该报告引起了全球肿瘤学界的广泛关注和认可。

▲2020年5月，毕锋在美国临床肿瘤学会年会上向世界口头报告了多纳非尼的研究成果。

2020年底，多纳非尼被肿瘤学权威学术组织中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌指南列为治疗晚期肝癌的标准一线药物在我的国家。在没有上市药物的情况下进入指南是非常罕见的。

2021年2月，多纳非尼在《癌症资讯》组织的2020年中国十大癌症进展中排名第一。

▲2021年2月，多那非在《癌症报》组织的2020年中国十大癌症进展中位列第一。

2021年6月2日，多纳非尼的研究成果被国际临床肿瘤学领域顶级学术期刊JCO(of)接受并全文发表。

2021年6月9日，多纳非尼片顺利通过国家药品监督管理局优先审评，开始上市销售。

对于肝癌患者，已经获批上市的多那非已经可以作为自费药物购买。“下一步，（制药公司）正在积极申请加入医保。这可以大大减轻患者在费用方面的经济压力，成为中国人负担得起的靶向药物。”

红星新闻记者于尊素

编辑彭江

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