美国食品药品管理局（PTC）和甲状腺髓样癌的药理机制

甲状腺癌是人类内分泌系统常见的恶性肿瘤，近年来甲状腺癌的发病率呈上升趋势。大多数甲状腺癌患者在手术、术后TSH抑制治疗和放射性碘治疗后预后良好。10年生存率>90%，但数据显示25-66%的局部进展或转移患者对放射性碘治疗无效。[2]。这部分患者可能因缺乏有效的治疗方案而预后较差，5年生存率<50%[3]。美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准索拉非尼用于治疗晚期分化型甲状腺癌。索拉非尼成为首个获批用于晚期分化型甲状腺癌的靶向药物，并被列入 NCCN 和 ATA 指南 [1]。（注文献顺序） 烟台玉皇顶医院普外科郑海涛

1.药理机制

随着对甲状腺癌发病机制的逐渐了解，酪氨酸激酶及其下游受体抑制剂的靶向药物应运而生。MAPK通路的异常激活存在于包括甲状腺癌在内的许多恶性肿瘤中，并影响肿瘤的进展和侵蚀。

丝裂原活化蛋白激酶 (-,) 是细胞中的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实，信号转导通路存在于大多数细胞中，包括RET/PTC RTK，然后激活其下游激酶RAS-RAF(oma)-MEK()-ERK(-)，形成级联反应。最终促进ERK核转录，这条传导通路参与细胞增殖、分化和存活，这条传导通路的持续激活会导致肿瘤的发生[4]。

甲状腺乳头状癌（PTC）和甲状腺髓样癌（FTC）含有几个常见的突变位点，通常会导致 MAPK 激活，最常见的是 RET 基因突变 [5]，另一个是 BRAF 基因位点突变 [6]，大约47.8%的[7]甲状腺乳头状癌患者可检测到BRAF基因突变，认为与甲外浸润、淋巴结转移、肿瘤复发、碘摄入减少、死亡率增加有关[8- 9]。索拉非尼是一种多酶抑制剂，可与BRAF激酶结合使其失活，从而阻断信号转导通路，抑制肿瘤细胞DNA合成，从而抑制肿瘤细胞增殖[10]；另一方面，它抑制血管内皮生长因子受体（），抑制肿瘤血管生成，

2.临床使用效果分析

2.1 难治性分化型甲状腺癌

2.11 -free ，宾夕法尼亚大学甲状腺癌治疗和头颈临床试验中心主任，MS[11] 在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 2013 年会议上发表讲话并宣布他们的大规模 III 期临床试验的结果。他们将417名患者分组，今天的索拉非尼组中的207名患者每天口服两次索拉非尼，210名患者进入安慰剂组并以同样的方式给予安慰剂治疗，使用V1.0标准进行评估每8周一次，中位无进展生存期（PFS）为10.8个月（索拉非尼）vs5.8个月（安慰剂），[HR]0.49；95% 置信区间 0.39–0.61；磷

研究表明，许多因素会影响索拉非尼的 PFS。V[13]等研究认为，索拉非尼可以控制大多数碘难治性DTC患者的形态学，而Tg基线水平和Tg对治疗的反应对预后有影响，可以预测治疗效果。FDG-PET 可以帮助早期识别无反应的患者。[14]的研究认为，索拉非尼对转移性DTC的治疗具有有益作用，但对骨转移患者影响不大。

在无进展生存期之后，疾病进展可能与索拉非尼的生物利用度逐渐降低有关。A [15] 等。在索拉非尼治疗期间测试了索拉非尼的生物利用度。他们发现，索拉非尼的生物利用度随着治疗时间的延长而逐渐降低。P[27]等人也做过类似的研究，结论大致相同。索拉非尼治疗10个月后，90%患者的生物利用度下降，平均下降21.4%，范围为8~35%。增加药物剂量后，血清Tg下降，出现第二个无进展生存期。推测增加剂量可能会使肿瘤对索拉非尼更敏感。

2.12 客观反应率 [11] MS研究中，索拉非尼的客观反应率为12.2%，明显高于安慰剂（0.5%）， P ＜0.0001，但客观缓解都是部分缓解（PR）。在未达到PR的患者中，41.8%（82/196)@）>，而安慰剂组仅为33.2%（67/202)也就是说，索拉非尼组（部分缓解或病情稳定6个月以上）的疾病控制率为54.1%，大于安慰剂组33.8%，P ＜0.0001.沉CT等[12]的荟萃分析报道索拉非尼在DTC患者中的客观缓解率在15%~33%之间

2.13 总生存期 两组的中位总生存期 (OS) 差异无统计学意义，但考虑到 70% 的安慰剂组患者是开放标记的中途进入索拉非尼组，索拉非尼治疗它可能还是和OS的改善有关。在同一项MS[16]研究中，索拉非尼显着改善了BRAF突变阳性组患者的OS，而RAS突变组中索拉非尼组与安慰剂组的OS无显着差异。沉 CT 等人的荟萃分析。[12] 报道，索拉非尼治疗的 DTC 患者的 OS 范围为 10 至 37.5 个月。

2.2 髓样癌

索拉非尼治疗甲状腺髓样癌 T. Lam [17] 等。2010年使用索拉非尼治疗甲状腺髓样癌。在纳入研究的16例散发患者中，1人达到PR（PR；6.3%；95% CI，0.2%-3 0.2%), 14 名患者病情稳定 (SD; 87.5%; 95% CI, 61.7%-99.5%), 1人没有研究价值。经对研究前疾病进展的10例患者进行分析，1例PR超过21个月，4例病情稳定超过15个月，4例病情稳定不到6个月，1例病情稳定。临床疾病进展。结论是索拉非尼可以使散发性甲状腺髓样癌患者受益。[18] 等。报道了 15 名甲状腺髓样癌患者接受了索拉非尼治疗，

2.3 未分化癌

[19] 报道了索拉非尼在未分化甲状腺癌中的应用。在纳入研究的 20 名患者中，2 名部分缓解（PR；10%），5 名病情稳定（SD；25%）。2 名 PR 患者的持续时间分别为 10 和 27 个月。病情稳定的患者中位时间为4个月（3-11）。总体无进展生存期为1.9个月，中位生存时间为3.9个月, 1年生存率为20%。得出的结论是索拉非尼对ATC有效，但有效率低，与以往应用相似。[18]报道了3例未分化甲状腺癌患者的中位无进展生存时间为4.4个月，Yan Li等[20]研究了索拉非尼对增殖的影响，未分化甲状腺癌细胞系的迁移和侵袭。证实索拉非尼对未分化甲状腺癌的增殖、迁移和侵袭具有显着抑制作用，认为其作用可能与索拉非尼抑制FAK信号通路有关

3 不良反应

甲状腺癌患者在大多数情况下普遍优于肝癌和肾癌患者，但与肝癌和肾癌治疗相比，MS[11]报道​​甲状腺癌治疗中的不良反应发生率更高。Mir O 等人的研究。[21]证实患有肌肉减少症的肝癌患者在使用索拉非尼治疗期间有明显更高的副作用。O 等人。[22]发现，在应用索拉非尼治疗肝癌和肾癌期间，在相同剂量下，消瘦患者的不良反应发生率明显高于未消瘦患者。在接受TSH抑制治疗的过程中，甲状腺癌患者体重减轻的概率明显高于其他患者。

索拉非尼虽然在治疗分化型甲状腺癌中存在诸多不良反应，但大多是轻微的。MS的报道中[11]多发生在治疗初期，严重程度为1或2级。最常见的不良反应为手足皮肤反应、腹泻、脱发。3级以上的不良反应发生率相对较低。手足皮肤反应 20.3%（安慰剂组为 0%），低钙血症5.8%（安慰剂组0.5%），体重减轻5.8 %（安慰剂组1.0%）、腹泻5.3%（安慰剂组1.0%）、疲劳< @5.3%（安慰剂组1.4 %); 4 级低钙血症3.4%（安慰剂组1.0%）。

3.1 手脚皮肤不良反应

MS[11]报告中手足皮肤不良反应发生率最高，实验组发生率为98.6%，实验组发生率为87.6%。安慰剂组；3级以上发生率为20.3%，安慰剂组无3级以上皮肤不良反应。手足皮肤反应虽然不会危及生命，但会引起疼痛不适，甚至感染，影响患者的生活质量。索拉非尼引起手足皮肤反应的药物机制尚不清楚，可能与抑制和抑制有关[23]。

多个试验中心报告称，由于患者在用药过程中出现不良反应而中断、给药甚至停药[24]。在MS的[11]报告中，66.2%（137/207)，64.3%（133/207)，18.8%（39/207)，安慰剂组对应的比例为25.8%（54/209)，9.1%（19 /209)，和3.8%（8/209)，最常见的原因是手足皮肤不良反应。停药、减量和停药都是一样的作为不良反应，多见于治疗初期。任Z等[25]在肝癌治疗中应用索拉非尼时发现尿素。乳膏可减少手足皮肤反应。大都R[26]等。

3.2 腹泻

在MS的[11]报告中，68.6%的患者出现腹泻，仅次于手足皮肤不良反应，其中3级5.3%，仅4级< @k6@ >5%。-P 等。[27] 研究证实，索拉非尼应用期间发生的腹泻随着应用时间和剂量的增加而增加。

3.3 其他更严重的不良反应

值得注意的是，在索拉非尼治疗过程中也会出现严重的不良反应。在MS的[11]报告中，18.8%的患者出现低钙血症，其中3级@5.8%、4级3.4%、33.3在索拉非尼治疗期间 TSH 升至 0.5mIu/L 或更高的患者百分比。索拉非尼治疗甲状腺癌引起的TSH异常升高在Ohba、K等人的文章中也有类似报道。[28]。等。[29] 报告了索拉非尼治疗期间的甲状腺功能减退症。TSH的异常升高是控制甲状腺癌转移复发的极其不利的因素。因此，在使用索拉非尼治疗甲状腺癌期间，有必要定期监测TSH水平。

V 等。[13] 报道了索拉非尼的致命副作用。在他们的研究中，3 名患者在治疗期间死亡，3 名严重出血死亡和 2 名心脏骤停。索拉非尼治疗的肾癌和肝癌也报告了类似的出血和心血管不良事件 [30]。索拉非尼治疗过程中出血风险的增加可能与其抗血管内皮细胞有关，这点在索拉非尼（多吉美）的说明书中也提到过出血和不良心血管事件的风险，建议一旦严重出血发生时，应永久停药。对于心肌缺血和/或心肌梗死患者，应考虑暂时或长期终止索拉非尼治疗。

4.联合用药

甲状腺癌发病的分子机制正逐渐被解释，索拉非尼治疗过程中不良反应的原因和机制正逐渐被揭示。有些人曾考虑通过联合用药来提高其疗效。最常见的是与哺乳动物雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂联合使用。EJ 等。[31] 使用索拉非尼联合依维莫司治疗碘难治性 DTC，治疗亚组的 PR 为 50%~67%。笔者尚未检索到作用机制明确、既能减少索拉非尼不良反应又不影响治疗效果的药物。但随着不良反应机制的逐步阐明，很有可能会诞生相关药物，减少患者的不良反应。

综上所述

放射性碘难治性晚期甲状腺乳头状癌目前缺乏有效的治疗选择。索拉非尼是一种多酶抑制剂，也是 FDA 批准用于晚期分化型甲状腺癌的唯一靶向药物。包含在 ATA 和 NCCN 指南中；能有效延长甲状腺癌患者的无进展生存期，在一定程度上提高甲状腺癌患者的一般缓解率，但对总生存率的影响还有待验证。索拉非尼的不良反应很多，其中大部分耐受性良好，但部分患者会因不良反应而减少或中断剂量。在少数情况下，可能会发生致命和严重的不良反应。联合用药可提高疗效。索拉非尼是目前唯一官方批准用于治疗放射性碘难治性晚期甲状腺乳头状癌的药物。虽然其治疗效果仍然有限，但无疑为晚期甲状腺癌患者提供了一种治疗方法。计划

本文由郑海涛博士授权在线发布（/），未经授权请勿转载。